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Alcaloide

El primer alcaloide individual, la morfina , fue aislado en 1804 de la adormidera ( Papaver somniferum ). [1]

Los alcaloides son una clase de compuestos orgánicos básicos que se encuentran en la naturaleza y que contienen al menos un átomo de nitrógeno . Este grupo también incluye algunos compuestos relacionados con propiedades neutras [2] e incluso débilmente ácidas . [3] Algunos compuestos sintéticos de estructura similar también pueden denominarse alcaloides. [4] Además de carbono , hidrógeno y nitrógeno , los alcaloides también pueden contener oxígeno o azufre . Más raramente aún, pueden contener elementos como fósforo , cloro y bromo . [5]

Los alcaloides son producidos por una gran variedad de organismos, incluyendo bacterias , hongos , plantas y animales . [6] Se pueden purificar a partir de extractos crudos de estos organismos por extracción ácido-base , o extracciones de solventes seguidas de cromatografía en columna de gel de sílice . [7] Los alcaloides tienen una amplia gama de actividades farmacológicas , incluyendo antipalúdicas (p. ej. quinina ), antiasmáticas (p. ej. efedrina ), anticancerígenas (p. ej. homoharringtonina ), [8] colinomiméticas (p. ej. galantamina ), [9] vasodilatadoras (p. ej. vincamina ), antiarrítmicas (p . ej. quinidina ), analgésicas (p. ej. morfina ), [10] antibacterianas (p. ej. queleritrina ), [11] y antihiperglucémicas (p. ej. berberina ). [12] [13] Muchos han encontrado uso en la medicina tradicional o moderna , o como puntos de partida para el descubrimiento de fármacos . Otros alcaloides poseen actividades psicotrópicas (p. ej. psilocina ) y estimulantes (p. ej. cocaína , cafeína , nicotina , teobromina ), [14] y se han utilizado en rituales enteogénicos o como drogas recreativas . Los alcaloides también pueden ser tóxicos (p. ej. atropina , tubocurarina ). [15] Aunque los alcaloides actúan sobre una diversidad de sistemas metabólicos en humanos y otros animales, evocan casi uniformemente un sabor amargo . [16]

El límite entre los alcaloides y otros compuestos naturales que contienen nitrógeno no está claro. [17] Compuestos como aminoácidos , péptidos , proteínas , nucleótidos , ácidos nucleicos , aminas y antibióticos no suelen llamarse alcaloides. [2] Los compuestos naturales que contienen nitrógeno en posición exocíclica ( mescalina , serotonina , dopamina , etc.) suelen clasificarse como aminas en lugar de alcaloides. [18] Sin embargo, algunos autores consideran a los alcaloides un caso especial de aminas. [19] [20] [21]

Nombramiento

El artículo que introdujo el concepto de "alcaloide".

El nombre "alcaloides" ( en alemán: Alkaloide ) fue introducido en 1819 por el químico alemán Carl Friedrich Wilhelm Meissner, y se deriva de la raíz latina tardía alkali y del sufijo griego -οειδής -('como'). [nb 1] Sin embargo, el término comenzó a usarse ampliamente solo después de la publicación de un artículo de revisión, por Oscar Jacobsen en el diccionario químico de Albert Ladenburg en la década de 1880. [22] [23]

No existe un método único para nombrar a los alcaloides. [24] Muchos nombres individuales se forman añadiendo el sufijo "ine" al nombre de la especie o del género. [25] Por ejemplo, la atropina se aísla de la planta Atropa belladonna ; la estricnina se obtiene de la semilla del árbol de estricnina ( Strychnos nux-vomica L.). [5] Cuando se extraen varios alcaloides de una planta, sus nombres a menudo se distinguen por variaciones en el sufijo: "idina", "anina", "alina", "inina", etc. También hay al menos 86 alcaloides cuyos nombres contienen la raíz "vin" porque se extraen de plantas de vinca como Vinca rosea ( Catharanthus roseus ); [26] estos se llaman alcaloides de la vinca . [27] [28] [29]

Historia

Friedrich Sertürner , el químico alemán que aisló por primera vez la morfina del opio.

Las plantas que contienen alcaloides han sido utilizadas por los seres humanos desde la antigüedad con fines terapéuticos y recreativos. Por ejemplo, las plantas medicinales se conocen en Mesopotamia desde aproximadamente el año 2000 a. C. [30] La Odisea de Homero hace referencia a un regalo que la reina egipcia le dio a Helena, una droga que trae el olvido. Se cree que el regalo era una droga que contenía opio. [31] Un libro chino sobre plantas de interior escrito entre los siglos I y III a. C. menciona un uso médico de la efedra y las amapolas del opio . [32] Además, las hojas de coca han sido utilizadas por los indígenas sudamericanos desde la antigüedad. [33]

Los extractos de plantas que contienen alcaloides tóxicos, como la aconitina y la tubocurarina , se han utilizado desde la antigüedad para envenenar flechas. [30]

Los estudios sobre los alcaloides comenzaron en el siglo XIX. En 1804, el químico alemán Friedrich Sertürner aisló del opio un «principio soporífero» (en latín, principium somniferum ), al que llamó «morphium», en referencia a Morfeo , el dios griego de los sueños; en alemán y en algunas otras lenguas centroeuropeas, este es todavía el nombre de la droga. El término «morfina», utilizado en inglés y francés, fue acuñado por el físico francés Joseph Louis Gay-Lussac .

Una contribución significativa a la química de los alcaloides en los primeros años de su desarrollo fue hecha por los investigadores franceses Pierre Joseph Pelletier y Joseph Bienaimé Caventou , quienes descubrieron la quinina (1820) y la estricnina (1818). Varios otros alcaloides fueron descubiertos alrededor de esa época, incluyendo la xantina (1817), la atropina (1819), la cafeína (1820), la coniina (1827), la nicotina (1828), la colchicina (1833), la esparteína (1851) y la cocaína (1860). [34] El desarrollo de la química de los alcaloides fue acelerado por la aparición de métodos espectroscópicos y cromatográficos en el siglo XX, de modo que para 2008 se habían identificado más de 12.000 alcaloides. [35]

La primera síntesis completa de un alcaloide fue lograda en 1886 por el químico alemán Albert Ladenburg . Produjo coniina mediante la reacción de 2-metilpiridina con acetaldehído y la reducción de la 2-propenilpiridina resultante con sodio. [36] [37]

La bufotenina , un alcaloide de algunos sapos, contiene un núcleo indólico y se produce en organismos vivos a partir del aminoácido triptófano .

Clasificaciones

La molécula de nicotina contiene anillos de piridina (izquierda) y pirrolidina (derecha).

En comparación con la mayoría de las demás clases de compuestos naturales, los alcaloides se caracterizan por una gran diversidad estructural. No existe una clasificación uniforme. [38] Inicialmente, cuando se carecía de conocimientos sobre las estructuras químicas, se confiaba en la clasificación botánica de las plantas de origen. Esta clasificación ahora se considera obsoleta. [5] [39]

Las clasificaciones más recientes se basan en la similitud del esqueleto carbonado ( por ejemplo , similar a indol , isoquinolina y piridina ) o precursor bioquímico ( ornitina , lisina , tirosina , triptófano , etc.). [5] Sin embargo, requieren compromisos en casos límite; [38] por ejemplo, la nicotina contiene un fragmento de piridina de nicotinamida y una parte de pirrolidina de ornitina [40] y, por lo tanto, puede asignarse a ambas clases. [41]

Los alcaloides a menudo se dividen en los siguientes grupos principales: [42]

  1. Los "alcaloides verdaderos" contienen nitrógeno en el heterociclo y se originan a partir de aminoácidos . [43] Sus ejemplos característicos son la atropina , la nicotina y la morfina . Este grupo también incluye algunos alcaloides que además del heterociclo de nitrógeno contienen terpenos ( por ejemplo , evonina [44] ) o fragmentos peptídicos ( por ejemplo, ergotamina [45] ). Los alcaloides de piperidina coniina y coniceína pueden considerarse alcaloides verdaderos (en lugar de pseudoalcaloides: véase más adelante) [46] aunque no se originan a partir de aminoácidos. [47]
  2. "Protoalcaloides", que contienen nitrógeno (pero no el heterociclo de nitrógeno) y también se originan a partir de aminoácidos. [43] Algunos ejemplos son la mescalina , la adrenalina y la efedrina .
  3. Alcaloides de poliamina : derivados de la putrescina , la espermidina y la espermina .
  4. Alcaloides peptídicos y ciclopeptídicos . [48]
  5. Pseudoalcaloides: compuestos similares a los alcaloides que no se originan a partir de aminoácidos. [49] Este grupo incluye alcaloides similares a terpenos y esteroides , [50] así como alcaloides similares a purinas como cafeína , teobromina , teacrina y teofilina . [51] Algunos autores clasifican la efedrina y la catinona como pseudoalcaloides. Estos se originan a partir del aminoácido fenilalanina , pero adquieren su átomo de nitrógeno no del aminoácido sino a través de la transaminación . [51] [52]

Algunos alcaloides no tienen el esqueleto carbonado característico de su grupo. Así, la galantamina y las homoaporfinas no contienen fragmentos de isoquinolina , pero, en general, se las considera alcaloides de isoquinolina. [53]

Las principales clases de alcaloides monoméricos se enumeran en la siguiente tabla:

Propiedades

La mayoría de los alcaloides contienen oxígeno en su estructura molecular; estos compuestos suelen ser cristales incoloros en condiciones ambientales. Los alcaloides libres de oxígeno, como la nicotina [160] o la coniina [36] , son típicamente líquidos volátiles, incoloros y aceitosos. [161] Algunos alcaloides son coloreados, como la berberina (amarilla) y la sanguinarina (naranja). [161]

La mayoría de los alcaloides son bases débiles, pero algunos, como la teobromina y la teofilina , son anfóteros . [162] Muchos alcaloides se disuelven mal en agua, pero se disuelven fácilmente en disolventes orgánicos , como el éter dietílico , el cloroformo o el 1,2-dicloroetano . La cafeína , [163] la cocaína , [164] la codeína [165] y la nicotina [166] son ​​ligeramente solubles en agua (con una solubilidad de ≥1 g/L), mientras que otros, como la morfina [167] y la yohimbina [168] son ​​muy ligeramente solubles en agua (0,1–1 g/L). Los alcaloides y los ácidos forman sales de diversas concentraciones. Estas sales suelen ser muy solubles en agua y etanol y poco solubles en la mayoría de los disolventes orgánicos. Las excepciones incluyen el bromhidrato de escopolamina , que es soluble en disolventes orgánicos, y el sulfato de quinina soluble en agua. [161]

La mayoría de los alcaloides tienen un sabor amargo o son venenosos cuando se ingieren. La producción de alcaloides en las plantas parece haber evolucionado en respuesta a la alimentación de los animales herbívoros; sin embargo, algunos animales han desarrollado la capacidad de desintoxicar los alcaloides. [169] Algunos alcaloides pueden producir defectos de desarrollo en la descendencia de animales que consumen pero no pueden desintoxicar los alcaloides. Un ejemplo es el alcaloide ciclopamina , producido en las hojas del lirio de maíz . Durante la década de 1950, hasta el 25% de los corderos nacidos de ovejas que habían pastado en el lirio de maíz tenían graves deformaciones faciales. Estas iban desde mandíbulas deformadas hasta ciclopía (ver imagen). Después de décadas de investigación, en la década de 1980, el compuesto responsable de estas deformidades fue identificado como el alcaloide 11-desoxijervina, posteriormente rebautizado como ciclopamina. [170]

Distribución en la naturaleza

Árbol de estricnina . Sus semillas son ricas en estricnina y brucina .

Los alcaloides son generados por varios organismos vivos, especialmente por plantas superiores  : alrededor del 10 al 25% de ellos contienen alcaloides. [171] [172] Por lo tanto, en el pasado el término "alcaloide" se asociaba con las plantas. [173]

El contenido de alcaloides en las plantas suele ser de unos pocos porcentajes y no es homogéneo en los tejidos vegetales. Según el tipo de planta, la concentración máxima se observa en las hojas (por ejemplo, beleño negro ), frutos o semillas ( árbol de estricnina ), raíz ( Rauvolfia serpentina ) o corteza ( quina ). [174] Además, diferentes tejidos de la misma planta pueden contener diferentes alcaloides. [175]

Además de las plantas, los alcaloides se encuentran en ciertos tipos de hongos , como la psilocibina en los cuerpos fructíferos del género Psilocybe , y en animales, como la bufotenina en la piel de algunos sapos [24] y varios insectos, notablemente las hormigas. [176] Muchos organismos marinos también contienen alcaloides. [177] Algunas aminas , como la adrenalina y la serotonina , que desempeñan un papel importante en los animales superiores, son similares a los alcaloides en su estructura y biosíntesis y, a veces, se denominan alcaloides. [178]

Extracción

Cristales de piperina extraídos de la pimienta negra .

Debido a la diversidad estructural de los alcaloides, no existe un único método para su extracción a partir de materias primas naturales. [179] La mayoría de los métodos explotan la propiedad de la mayoría de los alcaloides de ser solubles en solventes orgánicos [7] pero no en agua, y la tendencia opuesta de sus sales.

La mayoría de las plantas contienen varios alcaloides. Su mezcla se extrae primero y luego se separan los alcaloides individuales. [180] Las plantas se muelen completamente antes de la extracción. [179] [181] La mayoría de los alcaloides están presentes en las plantas crudas en forma de sales de ácidos orgánicos. [179] Los alcaloides extraídos pueden permanecer sales o transformarse en bases. [180] La extracción de bases se logra procesando la materia prima con soluciones alcalinas y extrayendo las bases de alcaloides con solventes orgánicos, como 1,2-dicloroetano, cloroformo, éter dietílico o benceno. Luego, las impurezas se disuelven con ácidos débiles; esto convierte las bases de alcaloides en sales que se eliminan con agua. Si es necesario, una solución acuosa de sales de alcaloides se vuelve a alcalinizar y se trata con un solvente orgánico. El proceso se repite hasta que se logra la pureza deseada.

En la extracción ácida, la materia prima vegetal se procesa con una solución ácida débil ( por ejemplo , ácido acético en agua, etanol o metanol). Luego se agrega una base para convertir los alcaloides en formas básicas que se extraen con un solvente orgánico (si la extracción se realizó con alcohol, se elimina primero y el resto se disuelve en agua). La solución se purifica como se describió anteriormente. [179] [182]

Los alcaloides se separan de su mezcla utilizando su diferente solubilidad en ciertos solventes y diferente reactividad con ciertos reactivos o por destilación . [183]

Se han identificado varios alcaloides de los insectos , entre los cuales los alcaloides del veneno de las hormigas de fuego , conocidos como solenopsinas, han recibido mayor atención por parte de los investigadores. [184] Estos alcaloides de insectos se pueden extraer de manera eficiente mediante inmersión en solvente de hormigas de fuego vivas [7] o mediante centrifugación de hormigas vivas [185] seguida de purificación por cromatografía en gel de sílice. [186] Se ha descrito que el seguimiento y la dosificación de los alcaloides de hormigas solenopsinas extraídos es posible en función de su pico de absorbancia alrededor de 232 nanómetros. [187]

Biosíntesis

Los precursores biológicos de la mayoría de los alcaloides son aminoácidos , como la ornitina , la lisina , la fenilalanina , la tirosina , el triptófano , la histidina , el ácido aspártico y el ácido antranílico . [188] El ácido nicotínico se puede sintetizar a partir del triptófano o del ácido aspártico. Las formas de biosíntesis de alcaloides son demasiado numerosas y no se pueden clasificar fácilmente. [85] Sin embargo, hay algunas reacciones típicas involucradas en la biosíntesis de varias clases de alcaloides, incluida la síntesis de bases de Schiff y la reacción de Mannich . [188]

Síntesis de bases de Schiff

Las bases de Schiff se pueden obtener haciendo reaccionar aminas con cetonas o aldehídos. [189] Estas reacciones son un método común para producir enlaces C=N. [190]

En la biosíntesis de alcaloides, tales reacciones pueden tener lugar dentro de una molécula, [188] como en la síntesis de piperidina: [41]

Reacción de Mannich

Un componente integral de la reacción de Mannich, además de una amina y un compuesto carbonílico , es un carbanión , que desempeña el papel de nucleófilo en la adición nucleofílica al ion formado por la reacción de la amina y el carbonilo. [190]

La reacción de Mannich puede ocurrir tanto intermolecular como intramolecularmente: [191] [192]

Alcaloides dímeros

Además de los alcaloides monoméricos descritos anteriormente, también existen alcaloides diméricos , e incluso triméricos y tetraméricos que se forman por condensación de dos, tres y cuatro alcaloides monoméricos. Los alcaloides diméricos se forman generalmente a partir de monómeros del mismo tipo a través de los siguientes mecanismos: [193]

También hay alcaloides diméricos formados a partir de dos monómeros distintos, como los alcaloides de la vinca vinblastina y vincristina, [27] [135] que se forman a partir del acoplamiento de la catarantina y la vindolina . [194] [195] El nuevo agente quimioterapéutico semisintético vinorelbina se utiliza en el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas . [135] [196] Es otro dímero derivado de la vindolina y la catarantina y se sintetiza a partir de la anhidrovinblastina , [197] a partir de la leurosina [198] [199] o de los propios monómeros. [135] [195]

Papel biológico

Los alcaloides se encuentran entre los metabolitos secundarios más importantes y mejor conocidos , es decir, sustancias biógenas que no participan directamente en el crecimiento , desarrollo o reproducción normales del organismo. En cambio, generalmente median interacciones ecológicas , que pueden producir una ventaja selectiva para el organismo al aumentar su capacidad de supervivencia o fecundidad . En algunos casos, su función, si la hay, sigue sin estar clara. [200] Una hipótesis temprana, de que los alcaloides son los productos finales del metabolismo del nitrógeno en las plantas, como lo son la urea y el ácido úrico en los mamíferos, fue refutada por el hallazgo de que su concentración fluctúa en lugar de aumentar de manera constante. [17]

La mayoría de las funciones conocidas de los alcaloides están relacionadas con la protección. Por ejemplo, el alcaloide de aporfina liriodenina producido por el tulipán lo protege de los hongos parásitos. Además, la presencia de alcaloides en la planta evita que los insectos y los animales cordados la coman. Sin embargo, algunos animales están adaptados a los alcaloides e incluso los utilizan en su propio metabolismo. [201] Las sustancias relacionadas con los alcaloides como la serotonina , la dopamina y la histamina son neurotransmisores importantes en los animales. También se sabe que los alcaloides regulan el crecimiento de las plantas. [202] Un ejemplo de un organismo que utiliza alcaloides para protegerse es la Utetheisa ornatrix , más comúnmente conocida como polilla adornada. Los alcaloides de pirrolizidina hacen que estas larvas y polillas adultas sean desagradables para muchos de sus enemigos naturales, como los escarabajos coccinélidos, las crisopas verdes, los hemípteros insectívoros y los murciélagos insectívoros. [203] Otro ejemplo de alcaloides utilizados se da en la polilla de la cicuta venenosa ( Agonopterix alstroemeriana). Esta polilla se alimenta de su planta huésped altamente tóxica y rica en alcaloides, la cicuta venenosa ( Conium maculatum ), durante su etapa larvaria. La A. alstroemeriana puede beneficiarse doblemente de la toxicidad de los alcaloides naturales, tanto por la falta de palatabilidad de la especie para los depredadores como por la capacidad de la A. alstroemeriana de reconocer a Conium maculatum como el lugar correcto para la oviposición. [204] Se ha demostrado que un alcaloide del veneno de las hormigas de fuego conocido como solenopsina protege a las reinas de las hormigas de fuego invasoras durante la fundación de nuevos nidos, desempeñando así un papel central en la propagación de esta especie de hormiga plaga en todo el mundo. [205]

Aplicaciones

En medicina

El uso médico de las plantas que contienen alcaloides tiene una larga historia y, por lo tanto, cuando se aislaron los primeros alcaloides en el siglo XIX, inmediatamente encontraron aplicación en la práctica clínica. [206] Muchos alcaloides todavía se utilizan en medicina, generalmente en forma de sales ampliamente utilizadas, incluidas las siguientes: [17] [207]

Muchos fármacos sintéticos y semisintéticos son modificaciones estructurales de los alcaloides, que fueron diseñados para mejorar o cambiar el efecto primario del fármaco y reducir los efectos secundarios no deseados. [208] Por ejemplo, la naloxona , un antagonista del receptor opioide , es un derivado de la tebaína que está presente en el opio . [209]

En la agricultura

Antes del desarrollo de una amplia gama de pesticidas sintéticos de toxicidad relativamente baja , algunos alcaloides, como las sales de nicotina y anabasina , se utilizaban como insecticidas . Su uso estaba limitado por su alta toxicidad para los seres humanos. [210]

Uso como drogas psicoactivas

Las preparaciones de plantas y hongos que contienen alcaloides y sus extractos, y más tarde alcaloides puros, se han utilizado durante mucho tiempo como sustancias psicoactivas . La cocaína , la cafeína y la catinona son estimulantes del sistema nervioso central . [211] [212] La mescalina y muchos alcaloides indólicos (como la psilocibina , la dimetiltriptamina y la ibogaína ) tienen un efecto alucinógeno . [213] [214] La morfina y la codeína son analgésicos narcóticos potentes. [215]

Existen alcaloides que no tienen un efecto psicoactivo fuerte por sí mismos, pero son precursores de drogas psicoactivas semisintéticas. Por ejemplo, la efedrina y la pseudoefedrina se utilizan para producir metcatinona y metanfetamina . [216] La tebaína se utiliza en la síntesis de muchos analgésicos como la oxicodona .

Véase también

Notas explicativas

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Citas

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Enlaces externos