El efecto aditivo en farmacología describe la situación en la que los efectos combinados de dos fármacos son iguales a la suma de los efectos de los dos fármacos que actúan de forma independiente. [1] [2] El concepto de efecto aditivo se deriva del concepto de sinergia . Fue introducido por los científicos en los campos de la farmacología y la bioquímica en el proceso de comprensión de la interacción sinérgica entre fármacos y sustancias químicas a lo largo del siglo.
El efecto aditivo suele producirse cuando se toman juntos dos fármacos similares para conseguir el mismo grado de efecto terapéutico y, al mismo tiempo, reducir el efecto adverso específico de un fármaco en particular. Por ejemplo, la aspirina, el paracetamol y la cafeína se formulan juntos para tratar el dolor causado por los dolores de cabeza tensionales y la migraña .
El efecto aditivo se puede utilizar para detectar la sinergia, ya que se puede considerar como el efecto de referencia en los métodos que determinan si los fármacos tienen un efecto sinérgico. El efecto sinérgico es similar al efecto aditivo, teniendo un efecto de combinación mayor que el efecto aditivo. Puede producir un efecto de 2+2 > 4 cuando se utilizan dos fármacos juntos. El efecto aditivo también se puede encontrar en la mayoría de las terapias combinadas , aunque el efecto sinérgico es más común. Si la combinación de dos fármacos en una terapia combinada tiene un efecto menor que la suma de los efectos de los dos fármacos que actúan independientemente, también conocido como efecto antagónico , los fármacos rara vez se prescribirán juntos en la misma terapia.
Las combinaciones de fármacos o sustancias químicas con efectos aditivos pueden causar efectos adversos. Por ejemplo, la administración conjunta de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y glucocorticoides aumenta el riesgo de sangrado gástrico. [3]
El concepto de efecto aditivo se deriva del concepto de sinergia de fármacos. Por lo tanto, el origen del efecto aditivo se remonta a principios del siglo XX, cuando comenzó la búsqueda de sinergias. Durante la búsqueda de sinergias, se propusieron los modelos de aditividad de Loewe e independencia de Bliss. [4] Estos modelos son capaces de medir los efectos de las combinaciones de fármacos. Por lo tanto, la aditividad de Loewe y la independencia de Bliss se desarrollaron para determinar si un efecto de una combinación de fármacos es sinérgico o antagónico. Durante la construcción de estos modelos, se introdujo el concepto de efecto aditivo como base para la determinación de la sinergia y el antagonismo.
Los efectos aditivos pueden ocurrir con medicamentos con acciones equivalentes o superpuestas, o con acciones independientes.
Muchos de los fármacos de la misma clase ejercen un efecto aditivo, ya que tienen un mecanismo de acción terapéutico similar . Por ejemplo, las sales de carbonato de calcio , magnesio y aluminio son todos antiácidos cuyo mecanismo es utilizar el ion negativo para neutralizar el ácido del estómago. [5] Los antiácidos no tienen interacción entre ellos, por lo que se consideraría que tienen un efecto aditivo cuando se toman juntos.
Los fármacos que pertenecen a la misma clase, pero que no tienen el mismo objetivo, también pueden actuar de forma aditiva al interactuar con diferentes objetivos en la misma vía. Por ejemplo, tanto el propofol como el sevoflurano pueden producir efectos anestésicos . [6] El propofol puede potenciar la actividad del receptor GABA A y actuar sobre las subunidades α, β y γ, [7] [8] [9] mientras que el sevoflurano mejora la respuesta del receptor GABA A al GABA endógeno uniéndose a la subunidad α1. [10] Mediante el método Dixon up-down, un ensayo ha demostrado que el efecto en la producción de efectos anestésicos entre el propofol y el sevoflurano es aditivo. [11]
Se considera que dos fármacos que tienen objetivos diferentes en vías no relacionadas y que finalmente dan como resultado el resultado terapéutico deseado tienen efectos aditivos con acciones independientes. Por ejemplo, la artemisinina y la curcumina ejercen efectos antipalúdicos . La artemisinina funciona al ser metabolizada en el cuerpo en metabolitos activos. Los metabolitos luego crearían especies reactivas de oxígeno (ROS) que dañan a los parásitos y los matan. [12] El mecanismo de acción de la curcumina sigue siendo en gran parte desconocido, pero se cree que el efecto antiparasitario está asociado con la potenciación de las respuestas inmunológicas innatas y adaptativas . [13] [14] Los efectos combinados de la artemisinina y la curcumina contribuyen cada uno a la muerte de los parásitos a través de diferentes mecanismos y se ha demostrado que el efecto es aditivo por concentraciones inhibitorias fraccionarias. [15]
Los fármacos con el mismo objetivo en diferentes sitios que producen efectos aditivos también se consideran de acción independiente. Por ejemplo, la doxorrubicina y la trabectedina pueden producir efectos anticancerígenos . [16] La doxorrubicina es un intercalador de ADN que prefiere unirse a las regiones AT, [17] mientras que la trabectedina forma un aducto de guanina en el ADN para interrumpir el sistema de reparación del ADN. [18] Un estudio reciente ha demostrado que la doxorrubicina y la trabectedina no se obstaculizan entre sí y podrían producir un efecto anticancerígeno aditivo. [19]
El concepto de efecto aditivo es análogo al concepto de adición simple en matemáticas. Sin embargo, el efecto aditivo no es simplemente la suma aritmética de dos (o más) fármacos en la mayoría de los casos. [20] Para un efecto de inhibición aditivo, el fármaco A y el fármaco B podrían inhibir cada uno el 20% individualmente, pero el efecto aditivo no es del 40%. El efecto no puede ser simplemente aritmético porque si el fármaco A y el fármaco B inhiben cada uno el 60%, teóricamente no pueden ejercer un efecto inhibidor del 120%. Con un efecto inhibidor del 60% cada uno, la función restante sería (1-60%)×(1-60%)=16%, lo que significa que el efecto inhibidor aditivo sería del 84%. Dado que la aplicación del efecto aditivo se observa comúnmente en la práctica clínica, evitar los conceptos erróneos comunes sobre el efecto aditivo es crucial para comprender la importancia clínica del efecto aditivo. [ cita requerida ]
Uno de los usos típicos del efecto aditivo es detectar sinergia. [21] El efecto aditivo puede considerarse como el efecto de base en los métodos para determinar la presencia de un efecto sinérgico entre dos o más fármacos. El efecto sinérgico es similar al efecto aditivo. La única diferencia es que tiene un efecto de combinación mayor que el efecto aditivo. Para ser breve, la sinergia puede producir un efecto de 2 + 2 > 4 cuando los fármacos se utilizan en combinación. [22] La combinación del antagonista del receptor de angiotensina II (ARA II) , candesartán-cilexetil , y el inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) , ramipril, demuestra un efecto sinérgico en la reducción de la presión arterial sistólica . [23]
El otro uso del efecto aditivo es detectar antagonismo. De manera similar, el efecto aditivo puede considerarse como el efecto de referencia en los métodos para determinar la presencia de un efecto antagónico entre fármacos. Los farmacéuticos pueden confirmar la presencia de antagonismo cuando el efecto combinado de fármacos es menor que el efecto aditivo. La combinación de ácido acetilsalicílico e ibuprofeno demuestra un efecto antagónico para aliviar el dolor y la inflamación . [3]
El uso clínico más común del efecto aditivo en farmacología es la terapia combinada. Se utilizan dos o más agentes terapéuticos en una terapia combinada para tratar una sola enfermedad. Diferentes fármacos en la misma terapia combinada actúan sobre diferentes vías biológicas y bioquímicas en el cuerpo para producir un efecto aditivo.
Un ejemplo de terapia combinada que demuestra un efecto aditivo es el uso de agonistas del receptor adrenérgico β-2 junto con corticosteroides inhalados . Este es un tratamiento para dos enfermedades pulmonares que se observan comúnmente , asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica . Los agonistas del receptor adrenérgico β-2 actúan como broncodilatadores , teniendo un efecto de inducir broncodilatación para aliviar la broncoconstricción; los corticosteroides inhalados actúan como medicamentos antiinflamatorios para disminuir la respuesta inflamatoria. Los dos medicamentos actúan en diferentes sitios del cuerpo. Los corticosteroides también revierten y restauran la función y el número de receptores adrenérgicos β-2 en los pulmones de los pacientes in vivo . Mientras tanto, la actividad combinada de dos medicamentos resuelve el problema de la sensibilidad reducida en algunos pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica hacia los corticosteroides inhalados. [24] Un fármaco común de este ejemplo es el Seretide® , que contiene un agonista del receptor adrenérgico β-2 de acción prolongada llamado Salmeterol y un corticosteroide llamado Fluticasona . [25]
También se pueden encontrar interacciones aditivas en la terapia combinada para tratar la hipertensión . La combinación de bloqueadores del receptor de angiotensina II (ARA II) y bloqueadores de los canales de calcio (BCC) es una de las terapias antihipertensivas sugeridas. Los ARA II inhiben la acción de la angiotensina II para disminuir la retención de líquidos y el volumen sanguíneo para disminuir la presión arterial, reducir la vasoconstricción para disminuir la resistencia vascular periférica y prevenir la fibrosis vascular para disminuir la rigidez vascular. Los BCC son vasodilatadores que inhiben los canales de calcio operados por voltaje de tipo L en los vasos sanguíneos para aliviar la vasoconstricción que resulta en una disminución de la resistencia vascular periférica. Los dos tipos de fármacos actúan sobre diferentes vías para producir un efecto aditivo en la reducción de la presión arterial sin ningún aumento de los efectos adversos. [26] Esta combinación, con ARA II, valsartán , y BCC, amlodipino , es un tratamiento común en pacientes hipertensos de alto riesgo, especialmente los ancianos. [27]
El tratamiento para otra enfermedad común, la hipercolesterolemia primaria , también demuestra un efecto aditivo. La margarina de ésteres de esterol vegetal y un tipo común de fármaco antihiperlipidémico , la cerivastatina , tienen un efecto aditivo en la reducción del colesterol LDL , sin interacción significativa entre los dos fármacos. [28] Otra combinación de fármacos con efecto aditivo para la hipercolesterolemia es la niacina ( vitamina B3 ) y la simvastatina . Esta combinación de fármacos también se conoce comercialmente como Simcor . La niacina puede reducir la secreción de colesterol LDL y colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad (colesterol VLDL). Por otro lado, la simvastatina puede reducir la síntesis de colesterol LDL y triglicéridos , y aumentar el nivel de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (colesterol HDL) . Juntas, la niacina y la simvastatina reducen el nivel de colesterol LDL y aumentan el nivel de colesterol HDL, [23] por lo tanto controlan la hipercolesterolemia de manera efectiva.
La interacción aditiva o efecto aditivo se puede encontrar en el tratamiento de la mayoría de las enfermedades comunes. La combinación de medicamentos con diferentes efectos tiene el beneficio de utilizar cada medicamento en su dosis óptima. [29] Esto disminuye la posibilidad de utilizar una dosis más alta de un solo medicamento si la dosis anterior no es efectiva para tratar enfermedades o aliviar los síntomas. La importancia de utilizar medicamentos con dosis óptimas es reducir la aparición de efectos secundarios intolerables, reacciones adversas y posible toxicidad del medicamento en el cuerpo del paciente. Esto aumenta el uso seguro de los medicamentos y aumenta el cumplimiento del paciente con la terapia. [30]
Uno de los ejemplos es el uso de bloqueadores de los canales de calcio y betabloqueadores. Son medicamentos que se pueden utilizar para tratar la angina estable . Ambos pueden disminuir la frecuencia de la angina, con el objetivo de aliviar los síntomas de la angina. Existen ensayos clínicos controlados, doble ciego y estudios que involucran a pacientes con función ventricular izquierda preservada que demuestran que la combinación de bloqueadores de los canales de calcio y betabloqueadores tiene efectos cardiodepresores aditivos cuando se compara con cualquiera de las clases de medicamentos por separado. [31] La terapia combinada se utiliza cuando un solo medicamento no produce un efecto terapéutico. Elegir la dosis óptima de los dos medicamentos en la terapia combinada evita el uso de una dosis extremadamente alta de un solo medicamento solo, lo que lleva a efectos adversos.
Las combinaciones de fármacos con efectos aditivos tienen el potencial de causar efectos adversos. Los efectos adversos inducidos por combinaciones de fármacos no son infrecuentes. El riesgo de tener efectos adversos aumenta cuando la combinación de fármacos con efecto aditivo tiene el mismo efecto adverso. Por lo tanto, se evitan algunas combinaciones de fármacos con efecto aditivo. A continuación se presentan combinaciones de fármacos con efecto aditivo que se observan comúnmente y que causan efectos adversos.
Un ejemplo que demuestra cómo la combinación de fármacos con efecto aditivo puede causar efectos adversos es la administración conjunta de IECA y diuréticos ahorradores de potasio . [3] A pesar de tener diferentes mecanismos de acción, los fármacos son capaces de reducir la excreción de potasio del cuerpo. Por lo tanto, tanto los IECA como los diuréticos ahorradores de potasio tienen el efecto secundario de la hipercalemia . Cuando se utilizan dos fármacos juntos, el riesgo de tener hipercalemia se duplica. Dado que la hipercalemia tiene el potencial de causar arritmia y acidosis metabólica , se evita la combinación de IECA y diuréticos ahorradores de potasio.
Otro ejemplo es la combinación de antiinflamatorios no esteroides (AINE) y glucocorticoides. [3] Aunque los AINE y los glucocorticoides tienen diferentes mecanismos de acción, los fármacos son capaces de disminuir el efecto protector de la mucosa gástrica frente al ácido gástrico. [32] [33] Como resultado, el uso concomitante de AINE y glucocorticoides aumenta el riesgo de sangrado gástrico y empeora la enfermedad de úlcera péptica . Como resultado, no se recomienda la combinación de AINE y glucocorticoides.