El sistema inmunológico adaptativo , también conocido como sistema inmunológico adquirido o sistema inmunológico específico es un subsistema del sistema inmunológico que está compuesto por células y procesos sistémicos especializados que eliminan patógenos o previenen su crecimiento. El sistema inmunológico adquirido es una de las dos principales estrategias de inmunidad que se encuentran en los vertebrados (la otra es el sistema inmunológico innato ).
Al igual que el sistema innato, el sistema inmunológico adaptativo incluye componentes de inmunidad humoral y componentes de inmunidad mediada por células y destruye los patógenos invasores. A diferencia del sistema inmunológico innato , que está preprogramado para reaccionar ante amplias categorías comunes de patógenos, el sistema inmunológico adaptativo es muy específico para cada patógeno particular que el cuerpo ha encontrado. [1]
La inmunidad adaptativa crea una memoria inmunológica después de una respuesta inicial a un patógeno específico y conduce a una respuesta mejorada ante futuros encuentros con ese patógeno. Los anticuerpos son una parte fundamental del sistema inmunológico adaptativo. La inmunidad adaptativa puede proporcionar una protección duradera, a veces durante toda la vida de la persona. Por ejemplo, alguien que se recupera del sarampión ahora está protegido contra el sarampión de por vida; en otros casos no brinda protección de por vida, como ocurre con la varicela . Este proceso de inmunidad adaptativa es la base de la vacunación . [ cita necesaria ]
Las células que llevan a cabo la respuesta inmune adaptativa son los glóbulos blancos conocidos como linfocitos . Las células B y las células T , dos tipos diferentes de linfocitos, llevan a cabo las actividades principales: respuestas de anticuerpos y respuesta inmune mediada por células. En las respuestas de anticuerpos, las células B se activan para secretar anticuerpos , que son proteínas también conocidas como inmunoglobulinas. Los anticuerpos viajan a través del torrente sanguíneo y se unen al antígeno extraño provocando su inactivación, lo que no permite que el antígeno se una al huésped. [2] Los antígenos son cualquier sustancia que provoca la respuesta inmune adaptativa. A veces, el sistema adaptativo es incapaz de distinguir moléculas extrañas dañinas de inofensivas; los efectos de esto pueden ser fiebre del heno , asma o cualquier otra alergia .
En la inmunidad adaptativa, los receptores específicos de patógenos se "adquieren" durante la vida del organismo (mientras que en la inmunidad innata los receptores específicos de patógenos ya están codificados en el genoma ). Esta respuesta adquirida se llama "adaptativa" porque prepara el sistema inmunológico del cuerpo para desafíos futuros (aunque en realidad también puede ser desadaptativa cuando provoca alergias o autoinmunidad ).
El sistema es altamente adaptable debido a dos factores. En primer lugar, la hipermutación somática es un proceso de mutaciones genéticas aleatorias aceleradas en los genes que codifican anticuerpos, lo que permite crear anticuerpos con una nueva especificidad. En segundo lugar, la recombinación V(D)J selecciona aleatoriamente una región variable (V), una de diversidad (D) y una de unión (J) para la recombinación genética y descarta el resto, lo que produce una combinación altamente única de segmentos de genes antígeno-receptor en cada linfocito. Este mecanismo permite que una pequeña cantidad de segmentos genéticos genere una gran cantidad de receptores de antígenos diferentes, que luego se expresan de manera única en cada linfocito individual . Dado que el reordenamiento genético conduce a un cambio irreversible en el ADN de cada célula, toda la progenie (descendiente) de esa célula hereda genes que codifican la misma especificidad del receptor, incluidas las células B de memoria y las células T de memoria que son las claves para una larga vida. inmunidad específica.
El término "adaptativo" fue utilizado por primera vez por Robert Good en referencia a las respuestas de anticuerpos en ranas como sinónimo de "respuesta inmune adquirida" en 1964. Good reconoció que usó los términos como sinónimos, pero solo explicó que prefería usar el término "adaptativo". ". Podría haber estado pensando en la entonces no inverosímil teoría de la formación de anticuerpos, según la cual los anticuerpos eran plásticos y podían adaptarse a la forma molecular de los antígenos, y/o en el concepto de "enzimas adaptativas", tal como lo describió Monod en las bacterias, es decir , enzimas cuya expresión podría ser inducida por sus sustratos. La frase fue utilizada casi exclusivamente por Good y sus estudiantes y algunos otros inmunólogos que trabajaban con organismos marginales hasta la década de 1990, cuando se utilizó ampliamente junto con el término "inmunidad innata", que se convirtió en un tema popular después del descubrimiento del sistema receptor de peaje. en Drosophila , un organismo previamente marginal para el estudio de la inmunología. El término "adaptativo" tal como se utiliza en inmunología es problemático ya que las respuestas inmunes adquiridas pueden ser tanto adaptativas como desadaptativas en el sentido fisiológico. De hecho, tanto la respuesta inmune adquirida como la innata pueden ser tanto adaptativas como desadaptativas en el sentido evolutivo. La mayoría de los libros de texto actuales, siguiendo el uso inicial de Janeway , utilizan "adaptativo" casi exclusivamente y señalan en los glosarios que el término es sinónimo de "adquirido". [ cita necesaria ]
El sentido clásico de "inmunidad adquirida" pasó a significar, desde el descubrimiento de Tonegawa , "inmunidad antígeno específica mediada por reordenamientos de genes somáticos que crean receptores de antígenos que definen clones". En la última década, el término "adaptativo" se ha aplicado cada vez más a otra clase de respuesta inmune que hasta ahora no está asociada con reordenamientos de genes somáticos. Estos incluyen la expansión de las células asesinas naturales (NK) con una especificidad hasta ahora inexplicable por los antígenos, la expansión de las células NK que expresan receptores codificados en la línea germinal y la activación de otras células inmunes innatas a un estado activado que confiere una "memoria inmune" a corto plazo. ". En este sentido, la "inmunidad adaptativa" se parece más al concepto de "estado activado" o "heterostasis", volviendo así en sentido al sentido fisiológico de "adaptación" a los cambios ambientales. [ cita necesaria ]
La inmunidad adquirida se activa en los vertebrados cuando un patógeno evade el sistema inmunológico innato y (1) genera un nivel umbral de antígeno y (2) genera señales "extrañas" o "peligrosas" que activan las células dendríticas . [3]
Las funciones principales del sistema inmunológico adquirido incluyen: [ cita necesaria ]
En los seres humanos, el sistema inmunológico adaptativo tarda entre 4 y 7 días en generar una respuesta significativa. [4]
Los linfocitos T y B son las células del sistema inmunológico adaptativo. El cuerpo humano tiene alrededor de 2 billones de linfocitos, que representan entre el 20% y el 40% de los glóbulos blancos; su masa total es aproximadamente la misma que la del cerebro o el hígado . El torrente sanguíneo periférico contiene sólo el 2% de todos los linfocitos circulantes; el otro 98% se mueve dentro de los tejidos y el sistema linfático , que incluye los ganglios linfáticos y el bazo . [2] En los seres humanos, aproximadamente entre el 1 % y el 2 % del conjunto de linfocitos recircula cada hora para aumentar la oportunidad de que las células encuentren el patógeno y el antígeno específicos al que reaccionan. [5]
Las células B y las células T se derivan de las mismas células madre hematopoyéticas multipotentes y parecen idénticas entre sí hasta que se activan. Las células B desempeñan un papel importante en la respuesta inmune humoral , mientras que las células T están íntimamente involucradas en las respuestas inmunes mediadas por células . En todos los vertebrados excepto Agnatha , las células B y las células T son producidas por células madre en la médula ósea. [6] Los progenitores de células T luego migran desde la médula ósea al timo , donde se desarrollan aún más.
En un animal adulto, los órganos linfoides periféricos contienen una mezcla de células B y T en al menos tres etapas de diferenciación: [ cita necesaria ]
La inmunidad adquirida se basa en la capacidad de las células inmunitarias para distinguir entre las células del propio cuerpo y los invasores no deseados. Las células del huésped expresan antígenos "propios" . Estos antígenos son diferentes de los que se encuentran en la superficie de las bacterias o en la superficie de las células huésped infectadas por virus (antígenos "no propios" o "extraños"). La respuesta inmune adquirida se desencadena mediante el reconocimiento de un antígeno extraño en el contexto celular de una célula dendrítica activada. [ cita necesaria ]
Con excepción de las células no nucleadas (incluidos los eritrocitos ), todas las células son capaces de presentar antígenos mediante la función de moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). [6] Algunas células están especialmente equipadas para presentar antígenos y cebar células T vírgenes. Las células dendríticas , las células B y los macrófagos están equipados con ligandos "coestimuladores" especiales reconocidos por los receptores coestimuladores de las células T y se denominan células presentadoras de antígenos profesionales (APC). [ cita necesaria ]
Las APC profesionales pueden activar varios subgrupos de células T, y cada tipo de célula T está especialmente equipado para hacer frente a cada toxina o patógeno microbiano único. El tipo de célula T activada y el tipo de respuesta generada depende, en parte, del contexto en el que la APC encontró por primera vez el antígeno. [3]
Las células dendríticas engullen patógenos exógenos , como bacterias, parásitos o toxinas en los tejidos y luego migran, mediante señales quimiotácticas , a los ganglios linfáticos enriquecidos con células T. Durante la migración, las células dendríticas se someten a un proceso de maduración en el que pierden la mayor parte de su capacidad para fagocitar a otros patógenos y desarrollan la capacidad de comunicarse con las células T. La célula dendrítica utiliza enzimas para cortar el patógeno en trozos más pequeños, llamados antígenos . En el ganglio linfático, la célula dendrítica muestra estos antígenos no propios en su superficie al acoplarlos a un receptor llamado complejo mayor de histocompatibilidad o MHC (también conocido en humanos como antígeno leucocitario humano (HLA)). Este complejo MHC-antígeno es reconocido por las células T que pasan a través del ganglio linfático. Los antígenos exógenos generalmente se muestran en las moléculas MHC de clase II , que activan las células T auxiliares CD4 + . [3]
Los antígenos endógenos son producidos por bacterias y virus intracelulares que se replican dentro de una célula huésped. La célula huésped utiliza enzimas para digerir proteínas asociadas viralmente y muestra estas piezas en su superficie a las células T acoplándolas al MHC. Los antígenos endógenos suelen aparecer en las moléculas del MHC de clase I y activan las células T citotóxicas CD8 +. Con la excepción de las células no nucleadas (incluidos los eritrocitos ), todas las células huésped expresan el MHC de clase I. [3]
Las células T citotóxicas (también conocidas como TC, células T asesinas o linfocitos T citotóxicos (CTL)) son un subgrupo de células T que inducen la muerte de células que están infectadas con virus (y otros patógenos), o que de otra manera están infectadas. dañado o disfuncional. [3]
Las células T citotóxicas vírgenes se activan cuando su receptor de células T (TCR) interactúa fuertemente con una molécula MHC de clase I unida a un péptido. Esta afinidad depende del tipo y orientación del complejo antígeno/MHC y es lo que mantiene unidos al CTL y la célula infectada. [3] Una vez activado, el CTL se somete a un proceso llamado selección clonal , en el que gana funciones y se divide rápidamente para producir un ejército de células efectoras "armadas". Luego, los CTL activados viajan por todo el cuerpo en busca de células que porten ese péptido MHC Clase I + único. [ cita necesaria ]
Cuando se exponen a estas células somáticas infectadas o disfuncionales , los CTL efectores liberan perforina y granulisina : citotoxinas que forman poros en la membrana plasmática de la célula diana , lo que permite que los iones y el agua fluyan hacia la célula infectada y provocan que estalle o se lisa . Los CTL liberan granzima , una serina proteasa encapsulada en un gránulo que ingresa a las células a través de los poros para inducir la apoptosis (muerte celular). Para limitar el daño tisular extenso durante una infección, la activación de CTL está estrechamente controlada y, en general, requiere una señal de activación de MHC/antígeno muy fuerte, o señales de activación adicionales proporcionadas por células T "colaboradoras" (ver más abajo). [3]
Cuando la infección se resuelve, la mayoría de las células efectoras mueren y los fagocitos las eliminan, pero algunas de estas células permanecen como células de memoria. [6] En un encuentro posterior con el mismo antígeno, estas células de memoria se diferencian rápidamente en células efectoras, acortando drásticamente el tiempo necesario para generar una respuesta eficaz. [ cita necesaria ]
Los linfocitos CD4+, también llamados células T "colaboradoras", son mediadores de la respuesta inmunitaria y desempeñan un papel importante en el establecimiento y maximización de las capacidades de la respuesta inmunitaria adquirida. [3] Estas células no tienen actividad citotóxica o fagocítica; y no puede matar células infectadas ni eliminar patógenos, pero, en esencia, "gestiona" la respuesta inmunitaria, dirigiendo a otras células para que realicen estas tareas. [ cita necesaria ]
Las células T colaboradoras expresan receptores de células T (TCR) que reconocen el antígeno unido a moléculas MHC de clase II. La activación de una célula T auxiliar ingenua hace que libere citocinas, lo que influye en la actividad de muchos tipos de células, incluida la APC (célula presentadora de antígeno) que la activó. Las células T colaboradoras requieren un estímulo de activación mucho más suave que las células T citotóxicas. Las células T auxiliares pueden proporcionar señales adicionales que "ayudan" a activar las células citotóxicas. [6]
Clásicamente, una APC profesional puede inducir dos tipos de respuestas de células T auxiliares CD4 + efectoras, denominadas Th1 y Th2, cada una diseñada para eliminar diferentes tipos de patógenos. Los factores que dictan si una infección desencadena una respuesta de tipo Th1 o Th2 no se comprenden completamente, pero la respuesta generada juega un papel importante en la eliminación de diferentes patógenos. [3]
La respuesta Th1 se caracteriza por la producción de interferón gamma , que activa las actividades bactericidas de los macrófagos e induce a las células B a producir anticuerpos opsonizantes (marcadores para fagocitosis) y fijadores del complemento, y conduce a la inmunidad mediada por células . [3] En general, las respuestas Th1 son más efectivas contra patógenos intracelulares (virus y bacterias que se encuentran dentro de las células huésped).
La respuesta Th2 se caracteriza por la liberación de interleucina 5 , que induce a los eosinófilos en la eliminación de parásitos. [ 8] Th2 también produce interleucina 4 , que facilita el cambio de isotipo de células B. [3] En general, las respuestas Th2 son más efectivas contra bacterias extracelulares , parásitos, incluidos helmintos y toxinas . [3] Al igual que las células T citotóxicas, la mayoría de las células auxiliares CD4 + mueren al resolverse la infección, y algunas quedan como células de memoria CD4 + .
Cada vez hay más pruebas sólidas procedentes de estudios científicos realizados en ratones y en humanos de una diversidad más amplia en los subconjuntos de células T auxiliares efectoras CD4 + . [9] [10] Las células T reguladoras (Treg) han sido identificadas como importantes reguladores negativos de la inmunidad adaptativa, ya que limitan y suprimen el sistema inmunológico para controlar las respuestas inmunes aberrantes a los autoantígenos; un mecanismo importante para controlar el desarrollo de enfermedades autoinmunes. [6] Las células T auxiliares foliculares (Tfh) son otra población distinta de células T efectoras CD4 + que se desarrollan a partir de células T vírgenes después de la activación del antígeno. Las células Tfh están especializadas en ayudar a la inmunidad humoral de las células B , ya que son las únicas capaces de migrar a las células B foliculares en los órganos linfoides secundarios y proporcionarles señales paracrinas positivas para permitir la generación y recuperación de la producción de anticuerpos madurados por afinidad de alta calidad . Al igual que las Treg, las células Tfh también desempeñan un papel en la tolerancia inmunológica , ya que una expansión anormal del número de células Tfh puede conducir a la producción irrestricta de anticuerpos autorreactivos que causan trastornos autoinmunes sistémicos graves. [11]
La relevancia de las células T auxiliares CD4 + se destaca durante una infección por VIH . El VIH es capaz de subvertir el sistema inmunológico atacando específicamente a las células T CD4 + , precisamente las células que podrían impulsar la eliminación del virus, pero también las células que impulsan la inmunidad contra todos los demás patógenos encontrados durante la vida de un organismo. [6]
Las células T gamma delta (células T γδ) poseen un receptor de células T alternativo (TCR) a diferencia de las células T CD4+ y CD8+ αβ y comparten características de las células T auxiliares, las células T citotóxicas y las células asesinas naturales. Al igual que otros subconjuntos de células T "no convencionales" que portan TCR invariantes, como las células T asesinas naturales restringidas a CD1d , las células T γδ exhiben características que las colocan en el límite entre la inmunidad innata y adquirida. Por un lado, las células T γδ pueden considerarse un componente de la inmunidad adaptativa porque reordenan los genes TCR mediante la recombinación V(D)J , que también produce diversidad de unión , y desarrollan un fenotipo de memoria. Por otro lado, sin embargo, los diversos subconjuntos también pueden considerarse parte del sistema inmunológico innato, donde se pueden usar receptores TCR o NK restringidos como receptores de reconocimiento de patrones . Por ejemplo, según este paradigma, un gran número de células T Vγ9/Vδ2 responden en cuestión de horas a moléculas comunes producidas por microbios, y las células T Vδ1 intraepiteliales altamente restringidas responden a células epiteliales estresadas. [ cita necesaria ]
Las células B son las principales células implicadas en la creación de anticuerpos que circulan en el plasma sanguíneo y la linfa, lo que se conoce como inmunidad humoral . Los anticuerpos (también conocidos como inmunoglobulina, Ig) son proteínas grandes en forma de Y utilizadas por el sistema inmunológico para identificar y neutralizar objetos extraños. En los mamíferos, existen cinco tipos de anticuerpos: IgA , IgD , IgE , IgG e IgM , que se diferencian en sus propiedades biológicas; cada uno ha evolucionado para manejar diferentes tipos de antígenos. Tras la activación, las células B producen anticuerpos, cada uno de los cuales reconoce un antígeno único y neutraliza patógenos específicos. [3]
La unión de antígenos y anticuerpos provocaría cinco mecanismos de protección diferentes:
Al igual que las células T, las células B expresan un receptor de células B (BCR) único, en este caso, una molécula de anticuerpo unida a una membrana. Todo el BCR de cualquier clon de células B reconoce y se une a un solo antígeno en particular. Una diferencia fundamental entre las células B y las células T es cómo cada célula "ve" un antígeno. Las células T reconocen su antígeno afín en una forma procesada, como un péptido en el contexto de una molécula MHC, [3] mientras que las células B reconocen los antígenos en su forma nativa. [3] Una vez que una célula B encuentra su antígeno afín (o específico) (y recibe señales adicionales de una célula T auxiliar (predominantemente de tipo Th2)), se diferencia aún más en una célula efectora, conocida como célula plasmática. [3]
Las células plasmáticas son células de vida corta (2 a 3 días) que secretan anticuerpos. Estos anticuerpos se unen a los antígenos, lo que los convierte en objetivos más fáciles para los fagocitos y desencadenan la cascada del complemento . [3] Aproximadamente el 10 % de las células plasmáticas sobreviven y se convierten en células B de memoria específicas de antígeno de larga vida . [3] Estas células, que ya están preparadas para producir anticuerpos específicos, pueden ser llamadas a responder rápidamente si el mismo patógeno reinfecta al huésped, mientras que el huésped experimenta pocos síntomas, si es que experimenta alguno.
Los vertebrados primitivos sin mandíbula , como la lamprea y el mixino , tienen un sistema inmunológico adaptativo que muestra 3 linajes celulares diferentes, cada uno de los cuales comparte un origen común con las células B, las células T αβ y las células T γΔ de tipo innato. [12] [13] En lugar de los anticuerpos clásicos y los receptores de células T , estos animales poseen una gran variedad de moléculas llamadas receptores de linfocitos variables (VLR para abreviar) que, al igual que los receptores de antígenos de los vertebrados con mandíbulas, se producen a partir de sólo un pequeño número. (uno o dos) de genes . Se cree que estas moléculas se unen a antígenos patógenos de forma similar a los anticuerpos y con el mismo grado de especificidad. [14]
Durante mucho tiempo se pensó que los insectos y otros invertebrados sólo poseían un sistema inmunológico innato . Sin embargo, en los últimos años se han descubierto en los insectos algunas de las características básicas de la inmunidad adaptativa. Esos rasgos son la memoria inmune y la especificidad. Aunque las características están presentes, los mecanismos son diferentes a los de los vertebrados .
La memoria inmune en los insectos se descubrió mediante el fenómeno del priming. Cuando los insectos se exponen a dosis no letales o bacterias muertas por calor , pueden desarrollar un recuerdo de esa infección que les permite resistir dosis letales de las mismas bacterias a las que estuvieron expuestos antes. [15] [16] A diferencia de los vertebrados, los insectos no poseen células específicas para la inmunidad adaptativa. En cambio, esos mecanismos están mediados por hemocitos . Los hemocitos funcionan de manera similar a los fagocitos y, después de la preparación, pueden reconocer y fagocitar más eficazmente al patógeno. [17] También se demostró que es posible transferir el recuerdo a la descendencia. Por ejemplo, en las abejas , si la reina está infectada con bacterias, las obreras recién nacidas tienen mayor capacidad para luchar contra las mismas bacterias. [18] Otro modelo experimental basado en el escarabajo rojo de la harina también mostró una transferencia de memoria preparada específica del patógeno a la descendencia tanto de madres como de padres. [19]
La teoría más comúnmente aceptada sobre la especificidad se basa en el gen Dscam . El gen Dscam , también conocido como molécula adhesiva celular del síndrome de Down, es un gen que contiene 3 dominios de Ig variables . Esos dominios se pueden empalmar alternativamente alcanzando un gran número de variaciones. [20] Se demostró que después de la exposición a diferentes patógenos se producen diferentes formas de empalme de dscam. Después de que los animales con diferentes formas de empalme se exponen al mismo patógeno, solo sobreviven los individuos con la forma de empalme específica para ese patógeno. [20]
Otro mecanismo que respalda la especificidad de la inmunidad de los insectos es la interferencia de ARN (ARNi). El ARNi es una forma de inmunidad antiviral con alta especificidad. [21] Tiene varias vías diferentes y todas terminan con la incapacidad del virus para replicarse. Una de las vías es el ARNip , en el que el ARN bicatenario largo se corta en trozos que sirven como plantillas para el complejo proteico Ago2-RISC que encuentra y degrada el ARN complementario del virus. La vía del miARN en el citoplasma se une al complejo Ago1-RISC y funciona como plantilla para la degradación del ARN viral. El último es el piRNA , donde el ARN pequeño se une a la familia de proteínas Piwi y controla los transposones y otros elementos móviles. [22] A pesar de la investigación, los mecanismos exactos responsables de la preparación inmune y la especificidad en los insectos no están bien descritos.
Cuando las células B y las células T se activan, algunas se convierten en células B de memoria y otras en células T de memoria . A lo largo de la vida de un animal, estas células de memoria forman una base de datos de linfocitos B y T eficaces. Tras la interacción con un antígeno encontrado previamente, se seleccionan y activan las células de memoria apropiadas. De esta manera, la segunda exposición y las posteriores a un antígeno producen una respuesta inmune más fuerte y más rápida. Esto es "adaptativo" en el sentido de que el sistema inmunológico del cuerpo se prepara para desafíos futuros, pero es "desadaptativo", por supuesto, si los receptores son autoinmunes. La memoria inmunológica puede adoptar la forma de memoria pasiva a corto plazo o de memoria activa a largo plazo. [ cita necesaria ]
La memoria pasiva suele ser a corto plazo y dura entre unos pocos días y varios meses. Los recién nacidos no han tenido exposición previa a microbios y son particularmente vulnerables a las infecciones. La madre proporciona varias capas de protección pasiva. En el útero , la IgG materna se transporta directamente a través de la placenta , de modo que, al nacer, los bebés humanos tienen niveles elevados de anticuerpos, con el mismo rango de especificidades antigénicas que su madre. [3] La leche materna contiene anticuerpos (principalmente IgA) que se transfieren al intestino del bebé, protegiéndolo contra infecciones bacterianas, hasta que el recién nacido pueda sintetizar sus propios anticuerpos. [3]
Se trata de inmunidad pasiva porque el feto en realidad no produce células de memoria ni anticuerpos: sólo los toma prestados. La inmunidad pasiva a corto plazo también se puede transferir artificialmente de un individuo a otro mediante suero rico en anticuerpos . [ cita necesaria ]
En general, la inmunidad activa es a largo plazo y puede adquirirse mediante infección seguida de activación de células B y T, o adquirirse artificialmente mediante vacunas, en un proceso llamado inmunización.
Históricamente, las enfermedades infecciosas han sido la principal causa de muerte en la población humana. Durante el último siglo, se han desarrollado dos factores importantes para combatir su propagación: el saneamiento y la inmunización . [6] La inmunización (comúnmente conocida como vacunación ) es la inducción deliberada de una respuesta inmune y representa la manipulación más efectiva del sistema inmunológico que los científicos han desarrollado. [6] Las inmunizaciones tienen éxito porque utilizan la especificidad natural del sistema inmunológico, así como su inducibilidad. [ cita necesaria ]
El principio detrás de la inmunización es introducir un antígeno, derivado de un organismo que causa una enfermedad, que estimula el sistema inmunológico para desarrollar inmunidad protectora contra ese organismo, pero que en sí mismo no causa los efectos patogénicos de ese organismo. Un antígeno (abreviatura de generador de anticuerpos ) se define como cualquier sustancia que se une a un anticuerpo específico y provoca una respuesta inmune adaptativa. [2]
La mayoría de las vacunas virales se basan en virus vivos atenuados , mientras que muchas vacunas bacterianas se basan en componentes acelulares de microorganismos, incluidos componentes de toxinas inofensivos . [2] Muchos antígenos derivados de vacunas acelulares no inducen fuertemente una respuesta adaptativa, y la mayoría de las vacunas bacterianas requieren la adición de adyuvantes que activan las células presentadoras de antígenos del sistema inmunológico innato para mejorar la inmunogenicidad . [6]
La mayoría de las moléculas grandes, incluidas prácticamente todas las proteínas y muchos polisacáridos , pueden servir como antígenos. [3] Las partes de un antígeno que interactúan con una molécula de anticuerpo o un receptor de linfocitos se denominan epítopos o determinantes antigénicos. La mayoría de los antígenos contienen una variedad de epítopos y pueden estimular la producción de anticuerpos, respuestas específicas de células T o ambas. [3] Una proporción muy pequeña (menos del 0,01%) del total de linfocitos es capaz de unirse a un antígeno particular, lo que sugiere que sólo unas pocas células responden a cada antígeno. [6]
Para que la respuesta adquirida "recuerde" y elimine una gran cantidad de patógenos, el sistema inmunológico debe ser capaz de distinguir entre muchos antígenos diferentes, [2] y los receptores que reconocen los antígenos deben producirse en una enorme variedad de configuraciones, en esencia una sola. receptor (al menos) para cada patógeno diferente que pueda encontrarse. Incluso en ausencia de estimulación antigénica, un ser humano puede producir más de un billón de moléculas de anticuerpos diferentes. [6] Se necesitarían millones de genes para almacenar la información genética que produce estos receptores, pero todo el genoma humano contiene menos de 25.000 genes . [23]
Se producen innumerables receptores mediante un proceso conocido como selección clonal . [2] [3] Según la teoría de la selección clonal, al nacer, un animal genera aleatoriamente una gran diversidad de linfocitos (cada uno con un receptor de antígeno único) a partir de información codificada en una pequeña familia de genes. Para generar cada receptor de antígeno único, estos genes se han sometido a un proceso llamado recombinación V(D)J , o diversificación combinatoria , en el que un segmento de gen se recombina con otros segmentos de genes para formar un único gen único. Este proceso de ensamblaje genera una enorme diversidad de receptores y anticuerpos, antes de que el cuerpo encuentre antígenos, y permite que el sistema inmunológico responda a una diversidad casi ilimitada de antígenos. [3] A lo largo de la vida de un animal, los linfocitos que pueden reaccionar contra los antígenos que un animal realmente encuentra son seleccionados para actuar, dirigidos contra cualquier cosa que exprese ese antígeno. [ cita necesaria ]
Las partes innata y adquirida del sistema inmunológico trabajan juntas, no a pesar de las demás. Las células del brazo, B y T adquiridas no podrían funcionar sin la entrada del sistema innato. Las células T son inútiles sin células presentadoras de antígenos que las activen, y las células B quedan desactivadas sin la ayuda de las células T. Por otro lado, el sistema innato probablemente estaría invadido por patógenos sin la acción especializada de la respuesta inmune adaptativa.
La piedra angular del sistema inmunológico es el reconocimiento del "yo" frente al "no-yo". Por tanto, resultan especialmente interesantes los mecanismos que protegen al feto humano (que se considera "no propio") del ataque del sistema inmunológico. Aunque no ha surgido ninguna explicación exhaustiva para explicar esta misteriosa y a menudo repetida falta de rechazo, dos razones clásicas pueden explicar cómo se tolera al feto. La primera es que el feto ocupa una porción del cuerpo protegida por una barrera no inmunológica, el útero , que el sistema inmunológico no patrulla habitualmente. [3] La segunda es que el propio feto puede promover la inmunosupresión local en la madre, tal vez mediante un proceso de agotamiento activo de nutrientes. [3] Una explicación más moderna para esta inducción de tolerancia es que las glicoproteínas específicas expresadas en el útero durante el embarazo suprimen la respuesta inmune uterina (ver eu-FEDS ). [ cita necesaria ]
Durante el embarazo en los mamíferos vivíparos (todos los mamíferos excepto los monotremas ), los retrovirus endógenos (ERV) se activan y se producen en grandes cantidades durante la implantación del embrión. Actualmente se sabe que poseen propiedades inmunosupresoras, lo que sugiere un papel en la protección del embrión del sistema inmunológico de su madre. Además, las proteínas de fusión viral provocan la formación del sincitio placentario [24] para limitar el intercambio de células migratorias entre el embrión en desarrollo y el cuerpo de la madre (algo que un epitelio no puede hacer lo suficiente, ya que ciertas células sanguíneas se especializan para insertarse entre células epiteliales adyacentes). células). La acción inmunodepresiva fue el comportamiento normal inicial del virus, similar al VIH. Las proteínas de fusión eran una forma de propagar la infección a otras células simplemente fusionándolas con la infectada (el VIH también hace esto). Se cree que los antepasados de los mamíferos vivíparos modernos evolucionaron después de una infección por este virus, lo que permitió al feto sobrevivir al sistema inmunológico de la madre. [25]
El proyecto del genoma humano encontró varios miles de ERV clasificados en 24 familias. [26]
Un marco teórico que explica el funcionamiento del sistema inmunitario adquirido lo proporciona la teoría de la red inmunitaria , basada en las interacciones entre idiotipos (características moleculares únicas de un clonotipo, es decir, el conjunto único de determinantes antigénicos de la porción variable de un anticuerpo) y "anticuerpos antigénicos". idiotipos' (receptores de antígenos que reaccionan con el idiotipo como si fuera un antígeno extraño). Esta teoría, que se basa en la hipótesis de selección clonal existente y que ha sido desarrollada principalmente desde 1974 por Niels Jerne y Geoffrey W. Hoffmann , se considera relevante para la comprensión de la patogénesis del VIH y la búsqueda de una vacuna contra el VIH .
Uno de los avances más interesantes en la ciencia biomédica durante las últimas décadas ha sido el esclarecimiento de los mecanismos que median la inmunidad innata. Un conjunto de mecanismos inmunes innatos es humoral, como la activación del complemento . Otro conjunto comprende receptores de reconocimiento de patrones, como los receptores tipo peaje , que inducen la producción de interferones y otras citocinas que aumentan la resistencia de células como los monocitos a las infecciones. [27] Las citoquinas producidas durante las respuestas inmunes innatas se encuentran entre los activadores de las respuestas inmunes adaptativas. [27] Los anticuerpos ejercen efectos aditivos o sinérgicos con los mecanismos de inmunidad innata. Grupos inestables de HbS Band-3, una importante proteína integral de glóbulos rojos; [28] los anticuerpos reconocen estos grupos y aceleran su eliminación por parte de las células fagocíticas. Las proteínas agrupadas de la Banda 3 con anticuerpos unidos activan el complemento, y los fragmentos C3 del complemento son opsoninas reconocidas por el receptor del complemento CR1 en las células fagocíticas. [29]
Un estudio de población ha demostrado que el efecto protector del rasgo de células falciformes contra la malaria falciparum implica el aumento de las respuestas inmunes adquiridas e innatas al parásito de la malaria, lo que ilustra la transición esperada de la inmunidad innata a la adquirida. [30]
Las infecciones repetidas por malaria fortalecen la inmunidad adquirida y amplían sus efectos contra parásitos que expresan diferentes antígenos de superficie . En la edad escolar, la mayoría de los niños han desarrollado una inmunidad adaptativa eficaz contra la malaria. Estas observaciones plantean dudas sobre los mecanismos que favorecen la supervivencia de la mayoría de los niños en África y al mismo tiempo permiten que algunos desarrollen infecciones potencialmente letales.
En la malaria, como en otras infecciones, [27] las respuestas inmunes innatas conducen a respuestas inmunes adaptativas y las estimulan. El control genético de la inmunidad innata y adquirida es ahora una disciplina amplia y floreciente.
Las respuestas inmunitarias humorales y celulares limitan la multiplicación del parásito de la malaria y muchas citoquinas contribuyen a la patogénesis de la malaria, así como a la resolución de las infecciones. [31]
El sistema inmunológico adquirido, mejor estudiado en los mamíferos, se originó en los peces con mandíbulas hace aproximadamente 500 millones de años. La mayoría de las moléculas, células, tejidos y mecanismos asociados a este sistema de defensa se encuentran en los peces cartilaginosos . [32] Los receptores de linfocitos , Ig y TCR, se encuentran en todos los vertebrados con mandíbulas. La clase de Ig más antigua, la IgM, está unida a una membrana y luego se secreta tras la estimulación de las células B cartilaginosas de pez. Otro isotipo, la IgW de tiburón, está relacionada con la IgD de mamíferos. Los TCR, tanto α/β como γ/δ, se encuentran en todos los animales, desde gnatóstomos hasta mamíferos. La organización de los segmentos de genes que sufren una reordenación genética difiere en los peces cartilaginosos, que tienen una forma de racimo en comparación con la forma translocón de los peces óseos a los mamíferos. Al igual que el TCR y la Ig, el MHC se encuentra únicamente en los vertebrados con mandíbulas. Los genes implicados en el procesamiento y presentación de antígenos , así como los genes de clase I y clase II , están estrechamente vinculados dentro del MHC de casi todas las especies estudiadas. [ cita necesaria ]
Se pueden identificar células linfoides en algunos deuteróstomos prevertebrados (es decir, erizos de mar). [33] Estos se unen al antígeno con receptores de reconocimiento de patrones (PRR) del sistema inmunológico innato . En los peces sin mandíbula , dos subconjuntos de linfocitos utilizan receptores de linfocitos variables (VLR) para unirse al antígeno. [34] La diversidad se genera mediante una reordenación mediada por la citosina desaminasa de segmentos de ADN basados en LRR . [35] No hay evidencia de que los genes activadores de recombinación (RAG) reorganicen los segmentos de los genes Ig y TCR en los vertebrados con mandíbulas.
Se cree que la evolución del AIS, basado en moléculas de Ig, TCR y MHC, surgió de dos eventos evolutivos importantes: la transferencia del transposón RAG (posiblemente de origen viral) y dos duplicaciones del genoma completo . [32] Aunque las moléculas del AIS están bien conservadas, también están evolucionando rápidamente. Sin embargo, un enfoque comparativo encuentra que muchas características son bastante uniformes entre los taxones. Todas las características principales del AIS surgieron temprana y rápidamente. Los peces sin mandíbula tienen un AIS diferente que se basa en la reordenación genética para generar diversos receptores inmunes con una dicotomía funcional que es paralela a las moléculas de Ig y TCR. [36] El sistema inmunológico innato , que tiene un papel importante en la activación de AIS, es el sistema de defensa más importante de invertebrados y plantas .
La inmunidad se puede adquirir de forma activa o pasiva. La inmunidad se adquiere activamente cuando una persona está expuesta a sustancias extrañas y el sistema inmunológico responde. La inmunidad pasiva se produce cuando los anticuerpos se transfieren de un huésped a otro. Tanto la inmunidad adquirida activamente como la adquirida pasivamente pueden obtenerse por medios naturales o artificiales.
