La teoría de los receptores es la aplicación de modelos de receptores para explicar el comportamiento de los fármacos. [1] Los modelos farmacológicos de receptores precedieron al conocimiento preciso de los receptores por muchos años. [2] John Newport Langley y Paul Ehrlich introdujeron el concepto de que los receptores pueden mediar la acción de los fármacos a principios del siglo XX. Alfred Joseph Clark fue el primero en cuantificar las respuestas biológicas inducidas por fármacos (específicamente, la activación del receptor mediada por f ) . Hasta ahora, casi todo el modelado teórico cuantitativo de la función del receptor se ha centrado en los canales iónicos controlados por ligando y los receptores acoplados a la proteína G. [3]
En 1901, Langley desafió la hipótesis dominante de que las drogas actúan en las terminaciones nerviosas al demostrar que la nicotina actuaba en los ganglios simpáticos incluso después de la degeneración de las terminaciones nerviosas preganglionares cortadas. [4] En 1905 introdujo el concepto de una sustancia receptora en la superficie del músculo esquelético que mediaba la acción de una droga. Langley postuló que estas sustancias receptoras eran diferentes en diferentes especies (citando el hecho de que la parálisis muscular inducida por la nicotina en los mamíferos estaba ausente en los cangrejos de río). [5] Casi al mismo tiempo, Ehrlich estaba tratando de entender la base de la selectividad de los agentes. [6] Teorizó que la selectividad era la base de una distribución preferencial de plomo y colorantes en diferentes tejidos corporales. Sin embargo, más tarde modificó la teoría para explicar las reacciones inmunes y la selectividad de la respuesta inmune. [6] Ehrlich, que pensaba que la selectividad se derivaba de la interacción con los propios tejidos, imaginó moléculas que se extendían desde las células y que el cuerpo podría utilizar para distinguir y generar una respuesta inmunitaria ante objetos extraños. Sin embargo, la teoría de las interacciones farmacológicas mediadas por receptores no ganó aceptación hasta que Ahlquist demostró los efectos diferenciales de la adrenalina en dos poblaciones de receptores distintas. [7] [8]
El modelo de ocupación del receptor, que describe agonistas y antagonistas competitivos, se construyó sobre el trabajo de Langley, Hill y Clark. El modelo de ocupación fue el primer modelo propuesto por Clark para explicar la actividad de los fármacos en los receptores y cuantificó la relación entre la concentración del fármaco y el efecto observado. Se basa en la cinética de acción de masas e intenta vincular la acción de un fármaco con la proporción de receptores ocupados por ese fármaco en equilibrio. [9] [10] En particular, la magnitud de la respuesta es directamente proporcional a la cantidad de fármaco unido, y la respuesta máxima se obtendría una vez que todos los receptores estuvieran ocupados en equilibrio. Aplicó enfoques matemáticos utilizados en cinética enzimática sistemáticamente a los efectos de las sustancias químicas en los tejidos. [2] Demostró que para muchos fármacos, la relación entre la concentración del fármaco y el efecto biológico correspondía a una curva hiperbólica, similar a la que representa la adsorción de un gas sobre una superficie metálica [11] y ajustó la ecuación de Hill-Langmuir . [3] Clark, junto con Gaddum , fue el primero en introducir la curva de concentración logarítmica-efecto y describió el ahora conocido "desplazamiento paralelo" de la curva de concentración logarítmica-efecto producido por un antagonista competitivo. [3] Ariëns en 1954 y Stephenson en 1956 intentaron separar el fenómeno de unión y el fenómeno de activación para explicar la actividad intrínseca (eficacia) de un fármaco (es decir, su capacidad para inducir un efecto después de la unión). [9] [12] [13] Los modelos ocupacionales clásicos de activación del receptor no proporcionaron evidencia para apoyar directamente la idea de que la ocupación del receptor sigue una curva de Langmuir como el modelo asumía, lo que llevó al desarrollo de modelos alternativos para explicar el comportamiento del fármaco. [12]
El desarrollo de la teoría clásica del antagonismo de los fármacos por Gaddum, Schild y Arunlakshana se basó en el trabajo de Langley, Hill y Clark. [12] Gaddum describió un modelo para la unión competitiva de dos ligandos al mismo receptor en una breve comunicación a The Physiological Society en 1937. La descripción se refería únicamente a la unión, no fue inmediatamente útil para el análisis de mediciones experimentales de los efectos de los antagonistas en la respuesta a los agonistas. [14] Fue Heinz Otto Schild quien hizo posible la medición de la constante de equilibrio para la unión de un antagonista. Desarrolló la ecuación de Schild para determinar una relación de dosis, una medida de la potencia de un fármaco. En la regresión de Schild, el cambio en la relación de dosis, la relación de la CE50 de un agonista solo en comparación con la CE50 en presencia de un antagonista competitivo según se determina en una curva de respuesta a la dosis utilizada para determinar la afinidad de un antagonista por su receptor.
La falla del modelo de ocupación del receptor de Clark fue que no era suficiente para explicar el concepto de agonista parcial . Esto llevó al desarrollo de modelos agonistas de la acción de los fármacos por Ariens en 1954 y por Stephenson en 1956 para explicar la actividad intrínseca (eficacia) de un fármaco (es decir, su capacidad para inducir un efecto después de unirse). [12] [13]
El modelo de dos estados es un modelo lineal simple para describir la interacción entre un ligando y su receptor, pero también el receptor activo (R * ). [15] El modelo utiliza una constante de disociación de equilibrio para describir la interacción entre ligando y receptor. Propone que la unión del ligando da como resultado un cambio en el estado del receptor de un estado inactivo a un estado activo basado en la conformación del receptor . Un receptor en su estado activo finalmente provocará su respuesta biológica. Fue descrito por primera vez por Black y Leff en 1983 como un modelo alternativo de activación del receptor. [16] Similar al modelo de ocupación del receptor, la teoría se originó a partir de trabajos anteriores de del Castillo y Katz sobre observaciones relacionadas con los canales iónicos controlados por ligando. [3] En este modelo, se cree que los agonistas y agonistas inversos tienen afinidad de unión selectiva por los estados de reposo y activo preexistentes [3] [17] o pueden inducir un cambio conformacional a un estado de receptor diferente. Mientras que los antagonistas no tienen preferencia en su afinidad por un estado del receptor. [18] [19] El hecho de que la conformación (estado) del receptor afectaría la afinidad de unión de un ligando fue utilizado para explicar un mecanismo de agonismo parcial de los receptores por del Castillo y Katz en 1957, basado en su trabajo sobre la acción de la acetilcolina en la placa motora terminal [3] basado en un trabajo similar de Wyman y Allen en 1951 sobre los cambios inducidos por la conformación en la afinidad de unión al oxígeno de la hemoglobina que se producen como resultado de la unión del oxígeno. [20] El mecanismo de del Castillo-Katz divorcia el paso de unión (que puede ser realizado tanto por agonistas como por antagonistas) del paso de activación del receptor (que solo puede ser ejercido por agonistas), describiéndolos como dos eventos independientes. [20]
El modelo original de complejo ternario se utilizó para describir las interacciones entre ligando, receptor y proteína G. Utiliza constantes de disociación de equilibrio para las interacciones entre el receptor y cada ligando (K a para el ligando A; K b para el ligando B), así como un factor de cooperatividad (α) que denota el efecto mutuo de los dos ligandos sobre la afinidad de cada uno por el receptor. Un α > 1,0 se refiere a una modulación alostérica positiva, un α < 1,0 se refiere a una modulación alostérica negativa y un α = 1,0 significa que la unión de cualquiera de los ligandos al receptor no altera la afinidad del otro ligando por el receptor (es decir, un modulador neutro). [15] Además, el parámetro α puede añadirse como una extensión sutil pero muy útil al ATCM para incluir los efectos de un modulador alostérico sobre la eficacia (a diferencia de la afinidad) de otro ligando que se une al receptor, como el agonista ortostérico. Algunos ligandos pueden reducir la eficacia pero aumentar la afinidad del agonista ortostérico por el receptor. [15]
Aunque es una suposición simple que la cantidad proporcional de un estado activo del receptor debe correlacionarse con la respuesta biológica, la evidencia experimental de la sobreexpresión del receptor y los receptores de reserva sugiere que el cálculo del cambio neto en el estado activo del receptor es una medida mucho mejor para la respuesta que el cambio fraccional o proporcional. Esto se demuestra por los efectos de las combinaciones agonista/antagonista en la desensibilización de los receptores. Esto también se demuestra por los receptores que se activan por sobreexpresión, ya que esto requiere un cambio entre R y R* que es difícil de entender en términos de un cambio proporcional en lugar de uno neto, y para el modelo molecular que se ajusta al modelo matemático. [21] [22] [23]