Los canales iónicos activados por lípidos son una clase de canales iónicos cuya conductancia de los iones a través de la membrana depende directamente de los lípidos . Clásicamente, los lípidos son lípidos de señalización aniónicos residentes en la membrana que se unen al dominio transmembrana en la valva interna de la membrana plasmática con propiedades de un ligando clásico. Otras clases de canales activados por lípidos incluyen los canales iónicos mecanosensibles que responden a la tensión, el espesor y el desajuste hidrofóbico de los lípidos. Un ligando lipídico se diferencia de un cofactor lipídico en que un ligando obtiene su función disociando del canal, mientras que un cofactor normalmente obtiene su función permaneciendo unido. [1]
El fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP 2 ) fue el primero y sigue siendo el lípido mejor estudiado para bloquear los canales iónicos. PIP 2 es un lípido de la membrana celular y su función en la activación de canales iónicos representa una función novedosa para la molécula. [1] [2]
Canales de K ir : PIP 2 se une y activa directamente los canales de potasio rectificadores internos (K ir ). [3] El lípido se une en un sitio de unión de ligando bien definido en el dominio transmembrana y hace que las hélices se abran abriendo el canal. Se cree que todos los miembros de la superfamilia Kir de canales de potasio están activados directamente por PIP. [1]
Canales K v 7 : PIP 2 se une y activa directamente K v 7.1 . [4] En el mismo estudio se demostró que PIP 2 funciona como ligando. Cuando el canal se reconstituyó en vesículas lipídicas con PIP 2 , el canal se abrió, cuando se omitió PIP 2 , el canal se cerró. [4]
Canales TRP : Los canales TRP fueron quizás la primera clase de canales reconocidos como activados por lípidos. [5] PIP 2 regula la conductancia de la mayoría de los canales TRP , ya sea positiva o negativamente. Para TRPV5, la unión de PIP 2 a un sitio en el dominio transmembrana provocó un cambio conformacional que pareció abrir la vía de conducción, [6] lo que sugiere que el canal está clásicamente controlado por lípidos. Se encontró un sitio compatible con PIP 2 en TRPV1, pero no se ha demostrado si el lípido por sí solo puede controlar los canales. [2] Otros canales TRP que se unen directamente a PIP 2 son TRPM8 y TRPML. [7] [8] La vinculación directa no excluye que PIP 2 afecte el canal mediante mecanismos indirectos.
El ácido fosfatídico (PA) surgió recientemente como un activador de canales iónicos. [9]
K 2p : PA activa directamente los canales de potasio TREK-1 a través de un sitio putativo en el dominio transmembrana. La afinidad de la PA por TREK-1 es relativamente débil, pero la enzima PLD2 produce una alta concentración local de PA para activar el canal. [10] [11]
nAChR : PA también activa el nAChR en membranas artificiales. Inicialmente, la alta concentración de PA requerida para activar nAChR [12] sugirió que un lípido aniónico relacionado podría activar el canal; sin embargo, el hallazgo de una alta concentración local de PA que activa TREK-1 puede sugerir lo contrario.
Kv : la unión de PA también puede influir en el punto medio de activación del voltaje (Vmid) para los canales de potasio activados por voltaje. [13] El agotamiento de PA desplazó la Vmid -40 mV cerca del potencial de membrana en reposo, lo que podría abrir el canal sin un cambio en el voltaje, lo que sugiere que estos canales también pueden estar activados por lípidos. Se propuso que los lípidos PA bloquearan de forma no específica un canal homólogo de la bacteria KvAP, [14] pero esos experimentos no descartaron que el lípido aniónico fosfatidilglicerol contribuyera específicamente a la activación.
El fosfatidilglicerol (PG) es un lípido aniónico que activa muchos canales, incluida la mayoría de los canales activados por PA. La vía de señalización fisiológica no está bien estudiada, pero la PLD puede producir PG en presencia de glicerol [15] , lo que sugiere que el mismo mecanismo que se cree que genera gradientes locales de PA podría estar generando también altos gradientes locales de PG.
Un conjunto especializado de canales iónicos mecanosensibles se activa mediante la deformación de los lípidos en la membrana en respuesta a una fuerza mecánica. Se cree que una teoría que involucra la membrana lipídica, llamada "fuerza de los lípidos", abre directamente los canales iónicos. [16] Estos canales incluyen los canales bacterianos MscL y MscS que se abren en respuesta a la presión lítica. Muchos canales mecanosensibles requieren lípidos aniónicos para su actividad. [17]
Los canales también pueden responder al espesor de la membrana. Se cree que una hélice anfipática que corre a lo largo de la membrana interna de los canales TREK-1 detecta cambios en el grosor de la membrana y controla el canal. [18]
Cuando una enzima forma un complejo con un canal, se cree que produce ligando cerca del canal en concentraciones mayores que las del ligando en las membranas masivas. [10] Las estimaciones teóricas sugieren que la concentración inicial de un lípido de señalización producido cerca de un canal iónico probablemente sea milimolar; [9] sin embargo, debido a los cálculos teóricos de la difusión de lípidos en una membrana, se pensaba que el ligando se difundía demasiado rápido para activar un canal. [19] Sin embargo, Comoglio y sus colegas demostraron experimentalmente que la enzima fosfolipasa D2 se unía directamente a TREK-1 y producía la PA necesaria para activar el canal. [10] La conclusión de Comoglio et al se confirmó experimentalmente cuando se demostró que la constante de disociación de PA para TREK-1 es 10 micromolar, [11] una Kd mucho más débil que la concentración aparente en la membrana. Estos datos combinados muestran que la PA debe tener una concentración local cercana a 100 micromolar o más, lo que sugiere que la difusión del lípido está de alguna manera restringida en la membrana.
En teoría, los canales iónicos pueden activarse mediante su difusión o tráfico hacia altas concentraciones de un lípido de señalización. [9] El mecanismo es similar a producir altas concentraciones locales de un lípido de señalización, pero en lugar de cambiar la concentración del lípido en la membrana cerca del canal, el canal se mueve a una región de la membrana plasmática que ya contiene altas concentraciones de un lípido de señalización. El cambio que experimenta el canal en la composición de lípidos puede ser mucho más rápido y sin ningún cambio en la concentración total de lípidos en la membrana.
Los lípidos aniónicos compiten por los sitios de unión dentro del canal iónico. Al igual que con los neurotransmisores, la competencia de un antagonista invierte el efecto de un agonista. En la mayoría de los casos, la PA tiene el efecto opuesto al PIP2. [9] Por lo tanto, cuando la PA se une a un canal activado por PIP2, la PA inhibe el efecto de PIP2. Cuando PA activa el canal, PIP2 bloquea el efecto de PA que inhibe los canales.
Etanol Cuando se consume etanol, la fosfolipasa D incorpora el etanol a los fosfolípidos generando el lípido fosfatidiletanol (PEth), antinatural y de larga vida, en un proceso llamado transfosatidilación. El PEth compite con el PA y la competencia antagoniza a los canales TREK-1. Se cree que la competencia de PEth en el canal de potasio contribuye al efecto anestésico del etanol y quizás a la resaca. [20]
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