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NMF2

La mitofusina-2 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen MFN2 . [5] [6] Las mitofusinas son GTPasas incrustadas en la membrana externa de las mitocondrias. En los mamíferos , MFN1 y MFN2 son esenciales para la fusión mitocondrial . [7] Además de las mitofusinas, OPA1 regula la fusión de la membrana mitocondrial interna y DRP1 es responsable de la fisión mitocondrial. [8]

La mitofusina-2 (MFN2) es una proteína de la membrana mitocondrial que desempeña un papel central en la regulación de la fusión mitocondrial y el metabolismo celular. Más específicamente, la MFN2 es una GTPasa similar a la dinamina incrustada en la membrana mitocondrial externa (OMM) que, a su vez, afecta la dinámica, la distribución, el control de calidad y la función mitocondriales.

Además de MFN2, OPA1 regula la fusión de la membrana mitocondrial interna, MFN1 es un mediador de la fusión mitocondrial y DRP1 es responsable de la fisión mitocondrial. [8]

Estructura

Estructura cristalográfica de la proteína Mitofusina-2 (color arco iris, extremo N = azul, extremo C = rojo). [9]
Estructura terciaria de MFN2.

La proteína mitofusina-2 humana contiene 757 residuos de aminoácidos . El MFN2 comprende un gran dominio GTPasa citosólico en el extremo N-terminal, seguido de un dominio de repetición de heptada en espiral (HR1), una región rica en prolina (PR), dos dominios transmembrana (TM) secuenciales que cruzan la OMM y un segundo dominio de repetición de heptada citosólico (HR2) en el extremo C-terminal. Se ha demostrado mediante microscopía electrónica (EM) que el MFN2 se acumula en las regiones de contacto entre mitocondrias adyacentes, lo que respalda su papel en la fusión mitocondrial. [10] [11] Estudios seminales revelaron que tanto el MFN1 como el MFN2, que se extienden desde la OMM de dos mitocondrias opuestas, interactúan físicamente en trans, mediante la formación de dímeros antiparalelos entre sus dominios HR2. [12]

Función

Un estudio in vivo fundamental reveló que MFN2 es esencial para el desarrollo embrionario, [13] por lo que la eliminación de MFN2 en ratones es letal durante la mitad de la gestación. La inactivación de los alelos MFN2 después de la placentación también reveló que la ablación de MFN2 altera gravemente el desarrollo del cerebelo. [14] También se ha descrito que Mfn1 y Mfn2 se expresan de forma ubicua, pero muestran diferentes niveles relativos de expresión entre tejidos, siendo MFN2 la mitofusina expresada predominantemente en el cerebro y MFN1 en el corazón. Esta expresión específica de tejido podría ser una de las razones por las que su ablación induce alteraciones específicas del cerebelo. [15]

Fusión y fisión mitocondrial

Las mitocondrias interconectadas teñidas de color verde fluorescente confieren lo que se conoce como "red mitocondrial", que está constantemente experimentando procesos de fusión y fisión para mantener la distribución y el tamaño celular.

MFN2 es una proteína de membrana mitocondrial que participa en la fusión mitocondrial y contribuye al mantenimiento y funcionamiento de la red mitocondrial. [16] Las mitocondrias funcionan como una red dinámica que experimenta constantemente fusión y fisión . El equilibrio entre la fusión y la fisión es importante para mantener la integridad de las mitocondrias y facilita la mezcla de las membranas y el intercambio de ADN entre mitocondrias. MFN1 y MFN2 median la fusión de la membrana externa, OPA1 está involucrado en la fusión de la membrana interna y DRP1 es responsable de la fisión mitocondrial. [17]

La fusión mitocondrial es única porque involucra dos membranas: la OMM y la membrana mitocondrial interna (IMM), que deben reorganizarse de manera coordinada para mantener la integridad de los orgánulos . [15] Estudios recientes han demostrado que las células deficientes en MFN2 muestran una morfología mitocondrial aberrante, con una clara fragmentación de la red. [13]

La fusión mitocondrial es esencial para el desarrollo embrionario. Los ratones knock-out para MFN1 o MFN2 tienen déficits de fusión y mueren a mitad de la gestación. Los ratones knock-out para MFN2 mueren en el día embrionario 11,5 debido a un defecto en la capa de células gigantes de la placenta. [7] La ​​fusión mitocondrial también es importante para el transporte y la localización mitocondrial en los procesos neuronales. [18] Los ratones knock-out condicional para MFN2 muestran degeneración en las células de Purkinje del cerebelo, así como mitocondrias mal localizadas en las dendritas. [19] MFN2 también se asocia con el complejo MIRO-Milton que vincula las mitocondrias al motor de kinesina . [18]

Contactos ER-mitocondrias

También se ha sugerido que MFN2 es un regulador clave de la contigüidad entre el RE y las mitocondrias, aunque su función exacta en este interorgánulo aún se desconoce. Se ha observado que pequeñas fracciones de MFN2 se encuentran en las membranas del RE, en particular en las denominadas membranas asociadas a las mitocondrias del RE (MAM). [19] Se ha afirmado que varios procesos que se sabe que tienen lugar en las MAM, como la formación de autofagosomas, están modulados por la presencia de MFN2.

Transporte axonal de mitocondrias

Se ha propuesto que MFN2 es esencial para el transporte de mitocondrias a lo largo de los axones, estando involucrado en su unión a los microtúbulos a través de la interacción con las dos principales proteínas motoras Miro y Milton. [20]

Se ha demostrado que otras vías intracelulares, como la progresión del ciclo celular, el mantenimiento de la bioenergética mitocondrial, la apoptosis y la autofagia, están moduladas por MFN2.

Importancia clínica

La importancia de una morfología mitocondrial regulada en la fisiología celular deja inmediatamente claro el impacto potencial de MFN2 en la aparición/progresión de diferentes condiciones patológicas. [15]

Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 2A (CMT2A)

La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 2A (CMT2A) es causada por mutaciones en el gen MFN2 . Las mutaciones de MFN2 están relacionadas con trastornos neurológicos caracterizados por un fenotipo clínico amplio que involucra al sistema nervioso central y periférico . [21] [22] El deterioro del primero es más raro mientras que las formas neuropáticas son más frecuentes y graves, afectando tanto a piernas como a brazos, con debilidad, pérdida sensorial y atrofia óptica. [21] Todos estos fenotipos complejos se recogen clínicamente en el trastorno neurológico CMT2A, un subtipo de un grupo heterogéneo de enfermedades neuromusculares congénitas que afectan a las neuronas motoras y sensoriales, llamada enfermedad de CMT. [23] [24]

Entre los diferentes tipos de células, las neuronas son particularmente sensibles a los defectos de MFN2: para funcionar correctamente, estas células necesitan mitocondrias funcionales ubicadas en sitios específicos para apoyar la producción adecuada de ATP y el almacenamiento en búfer de Ca 2+ . [25] Se ha sugerido que una fusión mitocondrial defectuosa participa en la patogénesis de CMT2A. Otra característica celular importante alterada en presencia de mutaciones de MFN2 es el transporte mitocondrial y, de hecho, los modelos actuales proponen este defecto como la principal causa de CMT2A.

Las mutaciones en OPA1 también causan atrofia óptica, lo que sugiere un papel común de la fusión mitocondrial en la disfunción neuronal. [19] No se conoce el mecanismo exacto por el cual las mutaciones en MFN2 causan selectivamente la degeneración de los axones periféricos largos. Hay evidencia que sugiere que podría deberse a defectos en el transporte axonal de las mitocondrias. [19]

Enfermedad de Alzheimer

Cada vez hay más pruebas que sugieren un posible vínculo entre la desregulación de MFN2 y la enfermedad de Alzheimer (EA). En particular, los niveles de proteína MFN2 y ARNm están disminuidos en la corteza frontal de pacientes con EA, [26] así como en las neuronas del hipocampo de pacientes con EA post mortem. [27] Cabe destacar que la corteza y el hipocampo son las áreas del cerebro en las que se observa un mayor deterioro neuronal en la EA. Curiosamente, el gen MFN2 está ubicado en el cromosoma 1p36, que se ha sugerido que es un locus asociado a la EA. [28] Sin embargo, actualmente se desconoce si las alteraciones de MFN2 son causantes de la patología o solo una consecuencia de la EA. En particular, no está claro si MFN2 está vinculado a la EA a través de sus efectos sobre las mitocondrias o al afectar otras vías.

En resumen, la disfunción mitocondrial es una característica destacada de las neuronas de la enfermedad de Alzheimer . Se ha descrito que los niveles de DRP1, OPA1 , MFN1 y MFN2 se reducen significativamente, mientras que los niveles de Fis1 aumentan significativamente en la enfermedad de Alzheimer. [29]

Enfermedad de Parkinson

MFN2 es un sustrato clave de la pareja PINK1 /parkin, cuyas mutaciones están vinculadas a las formas familiares de la enfermedad de Parkinson (EP). Se ha demostrado que MFN2 es esencial para las proyecciones axónicas de las neuronas dopaminérgicas (DA) del mesencéfalo que se ven afectadas en la EP. [30] Las alteraciones de MFN2 en la progresión de la EP, considerando la capacidad de PINK1 y parkin para desencadenar modificaciones postraduccionales en sus sustratos, aún deben evaluarse.

Obesidad/diabetes/resistencia a la insulina

La proteína MFN2 puede desempeñar un papel en la fisiopatología de la obesidad . [31] En la obesidad y la diabetes tipo II , se ha encontrado que la expresión de MFN2 está reducida. [32] [33] A su vez, la regulación negativa de MFN2 activa la vía JNK , favoreciendo la formación de intermediarios lipídicos que conducen a la resistencia a la insulina . Estudios recientes también han demostrado que las mitocondrias detienen la fusión al regular negativamente MFN2 en la obesidad y la diabetes, lo que conduce a una red mitocondrial fragmentada. [8] Esta fragmentación es obvia en las células beta pancreáticas en los islotes de Langerhans y puede inhibir los mecanismos de control de calidad mitocondrial como la mitofagia y la autofagia , lo que conduce a un defecto en la secreción de insulina y una eventual falla de las células beta. [34] La expresión de MFN2 en el músculo esquelético es proporcional a la sensibilidad a la insulina en este tejido, [35] y su expresión se reduce en ratones alimentados con una dieta alta en grasas [36] y ratas obesas de Zucker. [35]

Miocardiopatías

En el corazón, la deleción combinada embrionaria de MFN1/MFN2 es letal para el embrión de ratón , mientras que en adultos induce una miocardiopatía dilatada progresiva y letal . [37] Se observó una hipertrofia cardíaca modesta , asociada a una tendencia de las mitocondrias privadas de MFN2 causada por una mayor resistencia a los estímulos de muerte celular mediada por Ca 2+ . [38] Además, se observó que la expresión reducida de MFN2 y la posterior interrupción de los contactos retículo sarcoplásmico-mitocondrial se asociaban con la fibrilación auricular en Drosophila . [39] Si bien es indiscutible la importancia de MFN2 en la fisiología de los cardiomiocitos , la aclaración de si su actividad de profusión u otras funcionalidades de la proteína están involucradas requerirá más investigaciones.

Cáncer

El estudio de los mecanismos de la función mitocondrial, más específicamente la función MFN2, durante la tumorigénesis es fundamental para la próxima generación de terapias contra el cáncer. Estudios recientes han demostrado que la desregulación de la red mitocondrial puede tener un efecto sobre las proteínas MFN2, provocando hiperfusión mitocondrial y un fenotipo resistente a múltiples fármacos (MDR) en las células cancerosas. [40] Las células cancerosas MDR tienen un comportamiento mucho más agresivo y son muy invasivas con una mejor capacidad para hacer metástasis. [41] Todos estos factores conducen a un mal pronóstico del cáncer y, por lo tanto, se requieren nuevas estrategias terapéuticas para atacar y erradicar las células TNBC MDR. Se ha planteado la hipótesis de que la hiperfusión mitocondrial es uno de los principales mecanismos que hace que las células sean resistentes a los tratamientos de quimioterapia tradicionales. Por lo tanto, inhibir la fusión mitocondrial sensibilizaría a las células cancerosas a la quimioterapia, convirtiéndola en un tratamiento significativamente más eficaz. Para inhibir la hiperfusión mitocondrial, se debe utilizar un péptido anti-MFN2, que se une a las proteínas MFN2 de la membrana mitocondrial para evitar que construyan la red mitocondrial. [42] El objetivo del péptido anti-MFN2 es hacer que MFN2 no sea funcional para que no pueda participar en la fusión mitocondrial y en el funcionamiento de la red mitocondrial. De esta manera, no se producirá la hiperfusión y los fármacos de quimioterapia tendrían mucho más éxito. Sin embargo, se requieren más investigaciones en este campo, ya que todavía hay muchas incógnitas.

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