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gelsolina

Gelsolin is an actin-binding protein that is a key regulator of actin filament assembly and disassembly. Gelsolin is one of the most potent members of the actin-severing gelsolin/villin superfamily, as it severs with nearly 100% efficiency.[4][5]

Cellular gelsolin, found within the cytosol and mitochondria,[6] has a closely related secreted form, Plasma gelsolin, that contains an additional 24 AA N-terminal extension.[7][8] Plasma gelsolin's ability to sever actin filaments helps the body recover from disease and injury that leaks cellular actin into the blood. Additionally it plays important roles in host innate immunity, activating macrophages and localizing of inflammation.

Structure

La gelsolina es una proteína de 82 kD con seis subdominios homólogos, denominados S1-S6. Cada subdominio está compuesto por una hoja β de cinco hebras , flanqueada por dos hélices α , una colocada perpendicular con respecto a las hebras y otra paralela. Las hojas β de los tres subdominios N-terminales (S1-S3) se unen para formar una hoja β extendida, al igual que las hojas β de los subdominios C-terminales (S4-S6). [9]

Regulación

Entre las proteínas reguladoras de actina que se unen a lípidos , la gelsolina (como la cofilina ) se une preferentemente a la polifosfoinositida (PPI). [10] Las secuencias de unión en gelsolina se parecen mucho a los motivos de otras proteínas de unión a PPI. [10]

La actividad de Gelsolin es estimulada por iones de calcio (Ca 2+ ). [5] Aunque la proteína conserva su integridad estructural general tanto en el estado activado como en el desactivado, la cola helicoidal S6 se mueve como un pestillo dependiendo de la concentración de iones de calcio. [11] El extremo C-terminal detecta la concentración de calcio dentro de la célula. Cuando no hay Ca 2+ presente, la cola de S6 protege los sitios de unión de actina en una de las hélices de S2. [9] Sin embargo, cuando un ion calcio se adhiere a la cola S6, se endereza, exponiendo los sitios de unión de actina S2. [11] El N-terminal participa directamente en la separación de actina. S2 y S3 se unen a la actina antes de que la unión de S1 rompa los enlaces actina-actina y cubra el extremo con púas. [10]

La gelsolina puede inhibirse mediante un aumento local en la concentración de fosfatidilinositol (4,5)-bisfosfato (PIP 2 ), un PPI. Este es un proceso de dos pasos. En primer lugar, (PIP 2 ) se une a S2 y S3, inhibiendo la unión de la gelsolina al lado de la actina. Luego, (PIP 2 ) se une al S1 de gelsolina, evitando que la gelsolina corte la actina, aunque (PIP 2 ) no se une directamente al sitio de unión de actina de gelsolina. [10]

La separación de actina por parte de gelsolina, a diferencia de la separación de microtúbulos por parte de katanina , no requiere ningún aporte de energía adicional.

función celular

Como importante regulador de actina, la gelsolina desempeña un papel en la formación de podosomas (junto con Arp3, cortactina y Rho GTPasas). [12]

Gelsolin también inhibe la apoptosis al estabilizar las mitocondrias . [6] Antes de la muerte celular, las mitocondrias normalmente pierden potencial de membrana y se vuelven más permeables. La gelsolina puede impedir la liberación del citocromo C , obstruyendo la amplificación de la señal que habría conducido a la apoptosis. [13]

La actina se puede reticular en un gel mediante el entrecruzamiento de proteínas de actina. Gelsolin puede convertir este gel en un sol , de ahí el nombre gelsolin.

Estudios en animales

La investigación en ratones sugiere que la gelsolina, al igual que otras proteínas que rompen la actina, no se expresa en un grado significativo hasta después de la etapa embrionaria temprana (aproximadamente 2 semanas en embriones murinos ). [14] Sin embargo, en muestras adultas, la gelsolina es particularmente importante en las células móviles, como las plaquetas sanguíneas . Los ratones con genes nulos que codifican gelsolina experimentan un desarrollo embrionario normal , pero la deformación de sus plaquetas sanguíneas redujo su motilidad, lo que resultó en una respuesta más lenta a la curación de las heridas. [14]

También se ha demostrado que una insuficiencia de gelsolina en ratones causa una mayor permeabilidad de la barrera vascular pulmonar, lo que sugiere que la gelsolina es importante en la respuesta a la lesión pulmonar. [15]

Proteínas relacionadas

Las comparaciones de secuencias indican una relación evolutiva entre gelsolin, villin , fragmin y severin. [17] Seis grandes segmentos repetidos se producen en gelsolin y villin, y 3 segmentos similares en severin y fragmin. Las múltiples repeticiones están relacionadas en estructura (pero apenas en secuencia) con el dominio ADF-H , formando una superfamilia ( InterPro :  IPR029006 ). La familia parece haber evolucionado a partir de una secuencia ancestral de 120 a 130 residuos de aminoácidos . [17] [4]

Las arqueas de Asgard codifican muchas gelsolinas funcionales. [18]

Interacciones

La gelsolina es una proteína moduladora de actina citoplasmática , regulada por calcio, que se une a los extremos púas de los filamentos de actina , impidiendo el intercambio de monómeros (bloqueo de extremos o protección). [19] Puede promover la nucleación (el ensamblaje de monómeros en filamentos), así como cortar filamentos existentes . Además, esta proteína se une con alta afinidad a la fibronectina . La gelsolina plasmática y la gelsolina citoplasmática se derivan de un solo gen mediante sitios de iniciación alternativos y corte y empalme diferencial . [7]

Se ha demostrado que Gelsolin interactúa con:

Ver también

Referencias

  1. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000026879 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  3. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ ab Ghoshdastider U, Popp D, Burtnick LD, Robinson RC (noviembre de 2013). "La superfamilia en expansión de proteínas del dominio de homología de gelsolina". Citoesqueleto . 70 (11): 775–95. doi :10.1002/cm.21149. PMID  24155256. S2CID  205643538.
  5. ^ ab Sun HQ, Yamamoto M, Mejillano M, Yin HL (noviembre de 1999). "Gelsolin, una proteína reguladora de actina multifuncional". La Revista de Química Biológica . 274 (47): 33179–82. doi : 10.1074/jbc.274.47.33179 . PMID  10559185.
  6. ^ ab Koya RC, Fujita H, Shimizu S, Ohtsu M, Takimoto M, Tsujimoto Y, Kuzumaki N (mayo de 2000). "La gelsolina inhibe la apoptosis al bloquear la pérdida de potencial de la membrana mitocondrial y la liberación de citocromo c". La Revista de Química Biológica . 275 (20): 15343–9. doi : 10.1074/jbc.275.20.15343 . hdl : 2115/718 . PMID  10809769.
  7. ^ ab Kwiatkowski DJ, Stossel TP, Orkin SH, Mole JE, Colten HR, Yin HL (2 de octubre de 1986). "Las gelsolinas plasmáticas y citoplasmáticas están codificadas por un solo gen y contienen un dominio de unión a actina duplicado". Naturaleza . 323 (6087): 455–8. Código Bib :1986Natur.323..455K. doi :10.1038/323455a0. PMID  3020431. S2CID  4356162.
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enlaces externos