stringtranslate.com

Chuk

El inhibidor de la subunidad alfa de la quinasa del factor nuclear kappa-B (IKK-α), también conocido como IKK1 o quinasa ubicua de hélice-bucle-hélice conservada (CHUK), es una proteína quinasa que en los humanos está codificada por el gen CHUK . [5] IKK-α es parte del complejo de quinasas IκB que desempeña un papel importante en la regulación del factor de transcripción NF-κB . [6] Sin embargo, IKK-α tiene muchos objetivos celulares adicionales y se cree que funciona independientemente de la vía NF-κB para regular la diferenciación epidérmica . [7] [8]

Función

Respuesta NF-κB

La IKK-α es un miembro de la familia de las proteínas quinasas de serina/treonina y forma un complejo en la célula con la IKK-β y la NEMO . Los factores de transcripción NF-κB normalmente se mantienen en un estado inactivo por las proteínas inhibidoras IκB. La IKK-α y la IKK-β fosforilan las proteínas IκB, marcándolas para su degradación a través de la ubiquitinación y permitiendo que los factores de transcripción NF-κB entren al núcleo. [9]

Una vez activados, los factores de transcripción NF-κB regulan genes que están implicados en muchos procesos celulares importantes, incluida la respuesta inmune, la inflamación, la muerte celular y la proliferación celular.

Diferenciación epidérmica

Se ha demostrado que la IKK-α funciona en la diferenciación epidérmica independientemente de la vía NF-κB. En el ratón, la IKK-α es necesaria para la salida del ciclo celular y la diferenciación de los queratinocitos embrionarios . Los ratones nulos para la IKK-α tienen un hocico y extremidades truncadas, piel brillante y mueren poco después del nacimiento debido a la deshidratación. [10] Su epidermis retiene una población de células precursoras proliferativas y carece de las dos capas celulares externas más diferenciadas. Se ha demostrado que esta función de la IKK-α es independiente de la actividad de la quinasa de la proteína y de la vía NF-κB. En cambio, se cree que la IKK-α regula la diferenciación de la piel al actuar como un cofactor en la vía de señalización TGF-β / Smad2 / 3. [7]

También se ha demostrado que el homólogo de IKK-α en el pez cebra desempeña un papel en la diferenciación del epitelio embrionario. [11] Los embriones de pez cebra nacidos de madres que son mutantes en IKK-α no producen una monocapa epitelial externa diferenciada. En cambio, las células más externas de estos embriones son hiperproliferativas y no activan genes epidérmicos críticos. Se requieren dominios diferentes de la proteína para esta función de IKK-α en el pez cebra que en los ratones, pero en ninguno de los casos parece estar implicada la vía NF-κB.

Migración de queratinocitos

La IκB quinasa α (IKKα) es un regulador de la diferenciación y proliferación terminal de los queratinocitos y desempeña un papel en el cáncer de piel. [12]

La activación de tres vías principales dependientes del peróxido de hidrógeno, EGF , FOXO1 e IKK-α, ocurre durante la migración, adhesión, citoprotección y cicatrización de heridas de queratinocitos epidérmicos inducidas por lesiones. [13] IKKα regula la migración de queratinocitos humanos mediante la vigilancia del entorno redox después de la herida. IKK-α está sulfenilada en un residuo de cisteína conservado en el dominio de la quinasa, que se correlacionó con la desrepresión de la actividad del promotor de EGF y el aumento de la expresión de EGF, lo que indica que IKK-α estimula la migración a través de interacciones dinámicas con el promotor de EGF dependiendo del estado redox dentro de las células. [14]

Otros objetivos celulares

También se ha informado que IKK-α regula la proteína del ciclo celular ciclina D1 de una manera independiente de NF-κB. [15] [16]

Importancia clínica

La inhibición de la quinasa IκB (IKK) y las quinasas relacionadas con IKK, IKBKE (IKKε) y la quinasa de unión a TANK 1 (TBK1), se ha investigado como una opción terapéutica para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y cáncer. [17]

Las mutaciones en IKK-α en humanos se han relacionado con malformaciones fetales letales. [18] El fenotipo de estos fetos mutantes es similar al fenotipo nulo de IKK-α del ratón y se caracteriza por una piel brillante y engrosada y extremidades truncadas.

Se ha informado de una disminución de la actividad de IKK-α en un gran porcentaje de carcinomas de células escamosas humanos, y se ha demostrado que la restauración de IKK-α en modelos de cáncer de piel en ratones tiene un efecto antitumoral. [19]

Interacciones

Se ha demostrado que IKK-α interactúa con:

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000213341 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000025199 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Mock BA, Connelly MA, McBride OW, Kozak CA, Marcu KB (mayo de 1995). "CHUK, una quinasa ubicua de hélice-bucle-hélice conservada, se asigna al cromosoma 10 humano y al cromosoma 19 del ratón". Genomics . 27 (2): 348–51. doi :10.1006/geno.1995.1054. PMID  7558004.
  6. ^ Häcker H, Karin M (octubre de 2006). "Regulación y función de IKK y quinasas relacionadas con IKK". Sci. STKE . 2006 (357): re13. doi :10.1126/stke.3572006re13. PMID  17047224. S2CID  19617181.
  7. ^ ab Descargues P, Sil AK, Karin M (octubre de 2008). "IKKα, un regulador crítico de la diferenciación epidérmica y un supresor del cáncer de piel". EMBO J . 27 (20): 2639–47. doi :10.1038/emboj.2008.196. PMC 2556095 . PMID  18818691. 
  8. ^ Zhu F, Park E, Liu B, Xia X, Fischer SM, Hu Y (febrero de 2009). "Función crítica de la quinasa alfa IkappaB en el desarrollo de la piel embrionaria y la carcinogénesis cutánea". Histol. Histopathol . 24 (2): 265–71. PMC 7243875. PMID 19085841  . 
  9. ^ "Entrez Gene: CHUK, quinasa ubicua hélice-bucle-hélice conservada".
  10. ^ Qiutang Li; Qingxian Lu; Jason Y. Hwang; Dirk Büscher; Kuo-Fen Lee; Juan Carlos Izpisua-Belmonte; Inder M. Verma (mayo de 1999). "Los ratones deficientes en IKK1 presentan un desarrollo anormal de la piel y el esqueleto". Genes Dev . 13 (10): 1322–8. doi :10.1101/gad.13.10.1322. PMC 316728 . PMID  10346820. 
  11. ^ Fukazawa C, Santiago C, Park K, Deery W, Gomez de la Torre Canny S, Holterhoff C, Wagner DS (octubre de 2010). "poky/chuk/ikk1 es necesario para la diferenciación de la epidermis embrionaria del pez cebra". Biología del desarrollo . 346 (2): 272–83. doi :10.1016/j.ydbio.2010.07.037. PMC 2956273 . PMID  20692251. 
  12. ^ Xie Y, Xie K, Gou Q, Chen N (2015). "La quinasa IκB α funciona como un supresor tumoral en tumores derivados del epitelio a través de una vía independiente de NF-κB (revisión)". Oncology Reports . 34 (5): 2225–32. doi : 10.3892/or.2015.4229 . PMID  26323241.
  13. ^ Lisse TS, King BL, Rieger S (febrero de 2016). "Perfiles transcriptómicos comparativos de las redes de señalización del peróxido de hidrógeno en queratinocitos humanos y de pez cebra: implicaciones para la conservación, la migración y la cicatrización de heridas". Scientific Reports . 6 : 20328. Bibcode :2016NatSR...620328L. doi :10.1038/srep20328. PMC 4742856 . PMID  26846883. 
  14. ^ Lisse TS, Rieger S (marzo de 2017). "IKKα regula la migración de queratinocitos humanos a través de la vigilancia del entorno redox". Journal of Cell Science . 130 (5): 975–988. doi :10.1242/jcs.197343. PMC 5358334 . PMID  28122935. 
  15. ^ Kwak YT, Li R, Becerra CR, Tripathy D, Frenkel EP, Verma UN (agosto de 2005). "La quinasa alfa IkappaB regula la distribución subcelular y el recambio de la ciclina D1 por fosforilación". J Biol Chem . 280 (40): 33945–52. doi : 10.1074/jbc.M506206200 . PMID  16103118.
  16. ^ Song L, Dong W, Gao M, Li J, Hu M, Guo N, Huang C (febrero de 2010). "Un nuevo papel de IKKα en la mediación de la respuesta de detención del ciclo celular G0/G1 inducida por UVB mediante la supresión de la expresión de ciclina D1". Biochim Biophys Acta . 1803 (2): 323–32. doi :10.1016/j.bbamcr.2010.01.006. PMC 2850076 . PMID  20080131. 
  17. ^ Llona-Minguez S, Baiget J, Mackay SP (2013). "Inhibidores de moléculas pequeñas de la quinasa IκB (IKK) y quinasas relacionadas con IKK". Pharm. Pat. Anal . 2 (4): 481–498. doi :10.4155/ppa.13.31. PMID  24237125.
  18. ^ Lahtela J, Nousiainen HO, Stefanovic V, Tallila J, Viskari H, Karikoski R, Gentile M, Saloranta C, Varilo T, Salonen R, Kestilä M (octubre de 2010). "CHUK mutante y malformación fetal grave". Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 363 (17): 1631-1637. doi : 10.1056/NEJMoa0911698 . PMID  20961246.
  19. ^ Liu B, Park E, Zhu F, Bustos T, Liu J, Shen J, Fischer SM, Hu Y (noviembre de 2006). "Un papel crítico para la quinasa IκB α en el desarrollo de carcinomas de células escamosas humanos y de ratón". Proc. Natl. Sci. EE. UU . . 103 (46): 17202–7. Bibcode :2006PNAS..10317202L. doi : 10.1073/pnas.0604481103 . PMC 1859910 . PMID  17079494. 
  20. ^ Asare Y, Campbell-James TA, Bokov Y, Yu LL, Prestel M, El Bounkari O, Roth S, Megens RT, Straub T, Thomas K, Yan G, Schneider M, Ziesch N, Tiedt S, Silvestre-Roig C, Braster Q, Huang Y, Schneider M, Malik R, Haffner C, Liesz A, Soehnlein O, Bernhagen J, Dichgans M (junio de 2020). "La histona desacetilasa 9 activa IKK para regular la vulnerabilidad de la placa aterosclerótica". Investigación de circulación . 127 (6): 811–823. doi : 10.1161/CIRCRESAHA.120.316743 . PMID  32546048. S2CID  219726725.
  21. ^ Ozes ON, Mayo LD, Gustin JA, Pfeffer SR, Pfeffer LM, Donner DB (septiembre de 1999). "La activación de NF-kappaB por el factor de necrosis tumoral requiere la quinasa de serina-treonina Akt". Nature . 401 (6748): 82–5. Bibcode :1999Natur.401...82N. doi :10.1038/43466. PMID  10485710. S2CID  4419076.
  22. ^ Romashkova JA, Makarov SS (septiembre de 1999). "NF-kappaB es un objetivo de AKT en la señalización antiapoptótica de PDGF". Nature . 401 (6748): 86–90. Bibcode :1999Natur.401...86R. doi :10.1038/43474. PMID  10485711. S2CID  205033347.
  23. ^ Yuan ZQ, Feldman RI, Sun M, Olashaw NE, Coppola D, Sussman GE, Shelley SA, Nicosia SV, Cheng JQ (agosto de 2002). "Inhibición de JNK por AKT2 inducido por estrés celular y factor de necrosis tumoral alfa a través de la activación de la vía NF kappa B en células epiteliales humanas". J. Biol. Chem . 277 (33): 29973–82. doi : 10.1074/jbc.M203636200 . PMID  12048203.(Retractado, ver doi :10.1074/jbc.A116.203636, PMID  27825087, Retraction Watch . Si se trata de una cita intencional de un artículo retractado, reemplácelo con . ){{retracted|...}}{{retracted|...|intentional=yes}}
  24. ^ Lamberti C, Lin KM, Yamamoto Y, Verma U, Verma IM, Byers S, Gaynor RB (noviembre de 2001). "Regulación de la función de la beta-catenina por las quinasas IkappaB". J. Biol. Chem . 276 (45): 42276–86. doi : 10.1074/jbc.M104227200 . PMID  11527961.
  25. ^ Reuter TY, Medhurst AL, Waisfisz Q, Zhi Y, Herterich S, Hoehn H, Gross HJ, Joenje H, Hoatlin ME, Mathew CG, Huber PA (octubre de 2003). "Las pruebas de doble híbrido en levadura implican la participación de las proteínas de la anemia de Fanconi en la regulación de la transcripción, la señalización celular, el metabolismo oxidativo y el transporte celular". Exp. Cell Res . 289 (2): 211–21. doi :10.1016/S0014-4827(03)00261-1. PMID  14499622.
  26. ^ ab Otsuki T, Young DB, Sasaki DT, Pando MP, Li J, Manning A, Hoekstra M, Hoatlin ME, Mercurio F, Liu JM (2002). "El complejo proteico de anemia de Fanconi es un nuevo objetivo del señaloma IKK". J. Cell. Biochem . 86 (4): 613–23. doi :10.1002/jcb.10270. PMID  12210728. S2CID  42471384.
  27. ^ Agou F, Ye F, Goffinont S, Courtois G, Yamaoka S, Israël A, Véron M (mayo de 2002). "NEMO trimeriza a través de su dominio C-terminal en espiral". J. Biol. Chem . 277 (20): 17464–75. doi : 10.1074/jbc.M201964200 . PMID  11877453.
  28. ^ ab Chen G, Cao P, Goeddel DV (febrero de 2002). "El reclutamiento y la activación del complejo IKK inducidos por TNF requieren Cdc37 y Hsp90". Mol. Cell . 9 (2): 401–10. doi : 10.1016/S1097-2765(02)00450-1 . PMID  11864612.
  29. ^ ab Deng L, Wang C, Spencer E, Yang L, Braun A, You J, Slaughter C, Pickart C, Chen ZJ (octubre de 2000). "La activación del complejo de quinasa IkappaB por TRAF6 requiere un complejo enzimático dimérico conjugado con ubiquitina y una cadena de poliubiquitina única". Cell . 103 (2): 351–61. doi : 10.1016/S0092-8674(00)00126-4 . PMID  11057907. S2CID  18154645.
  30. ^ Shifera AS, Horwitz MS (marzo de 2008). "Las mutaciones en el dominio de dedo de zinc de IKK gamma bloquean la activación de NF-kappa B y la inducción de IL-2 en linfocitos T estimulados". Mol. Immunol . 45 (6): 1633–45. doi :10.1016/j.molimm.2007.09.036. PMID  18207244.
  31. ^ Zandi E, Rothwarf DM, Delhase M, Hayakawa M, Karin M (octubre de 1997). "El complejo de quinasa IkappaB (IKK) contiene dos subunidades de quinasa, IKKalpha e IKKbeta, necesarias para la fosforilación de IkappaB y la activación de NF-kappaB". Cell . 91 (2): 243–52. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80406-7 . PMID  9346241. S2CID  6399108.
  32. ^ May MJ, D'Acquisto F, Madge LA, Glöckner J, Pober JS, Ghosh S (septiembre de 2000). "Inhibición selectiva de la activación de NF-kappaB por un péptido que bloquea la interacción de NEMO con el complejo de quinasa IkappaB". Science . 289 (5484): 1550–4. Bibcode :2000Sci...289.1550M. doi :10.1126/science.289.5484.1550. PMID  10968790.
  33. ^ ab Woronicz JD, Gao X, Cao Z, Rothe M, Goeddel DV (octubre de 1997). "IkappaB kinase-beta: activación de NF-kappaB y formación de complejos con IkappaB kinase-alpha y NIK". Science . 278 (5339): 866–9. Bibcode :1997Sci...278..866W. doi :10.1126/science.278.5339.866. PMID  9346485.
  34. ^ Yeung KC, Rose DW, Dhillon AS, Yaros D, Gustafsson M, Chatterjee D, McFerran B, Wyche J, Kolch W, Sedivy JM (noviembre de 2001). "La proteína inhibidora de la quinasa Raf interactúa con la quinasa inductora de NF-κB y TAK1 e inhibe la activación de NF-κB". Mol. Cell. Biol . 21 (21): 7207–17. doi : 10.1128/MCB.21.21.7207-7217.2001. PMC 99896. PMID  11585904. 
  35. ^ Vig E, Green M, Liu Y, Yu KY, Kwon HJ, Tian J, Goebl MG, Harrington MA (marzo de 2001). "SIMPL es un regulador específico del factor de necrosis tumoral de la actividad del factor nuclear kappaB". J. Biol. Chem . 276 (11): 7859–66. doi : 10.1074/jbc.M010399200 . PMID  11096118.
  36. ^ Windheim M, Stafford M, Peggie M, Cohen P (marzo de 2008). "La interleucina-1 (IL-1) induce la poliubiquitinación ligada a Lys63 de la quinasa 1 asociada al receptor de IL-1 para facilitar la unión de NEMO y la activación de la quinasa IκBα". Mol. Cell. Biol . 28 (5): 1783–91. doi :10.1128/MCB.02380-06. PMC 2258775. PMID  18180283 . 
  37. ^ ab Régnier CH, Song HY, Gao X, Goeddel DV, Cao Z, Rothe M (julio de 1997). "Identificación y caracterización de una quinasa IkappaB". Cell . 90 (2): 373–83. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80344-X . PMID  9244310. S2CID  16217708.
  38. ^ Xiao G, Sun SC (julio de 2000). "Regulación negativa de la quinasa inductora del factor nuclear kappa B por un dominio que actúa en cis". J. Biol. Chem . 275 (28): 21081–5. doi : 10.1074/jbc.M002552200 . PMID  10887201.
  39. ^ Luftig MA, Cahir-McFarland E, Mosialos G, Kieff E (mayo de 2001). "Efectos de la mutación aly de NIK en la activación de NF-kappaB por la proteína de membrana de infección latente del virus de Epstein-Barr, el receptor de linfotoxina beta y CD40". J. Biol. Chem . 276 (18): 14602–6. doi : 10.1074/jbc.C100103200 . PMID  11278268.
  40. ^ abc Ninomiya-Tsuji J, Kishimoto K, Hiyama A, Inoue J, Cao Z, Matsumoto K (marzo de 1999). "La quinasa TAK1 puede activar la cascada de quinasas NIK-I kappaB así como la MAP en la vía de señalización de IL-1". Nature . 398 (6724): 252–6. Bibcode :1999Natur.398..252N. doi :10.1038/18465. PMID  10094049. S2CID  4421236.
  41. ^ Sakurai H, Miyoshi H, Toriumi W, Sugita T (abril de 1999). "Interacciones funcionales de la quinasa 1 activada por el factor de crecimiento transformante beta con las quinasas IkappaB para estimular la activación de NF-kappaB". J. Biol. Chem . 274 (15): 10641–8. doi : 10.1074/jbc.274.15.10641 . PMID  10187861.
  42. ^ Lin X, Cunningham ET, Mu Y, Geleziunas R, Greene WC (febrero de 1999). "El protooncogén Cot quinasa participa en la inducción de NF-kappaB por CD3/CD28 actuando a través de la quinasa inductora de NF-kappaB y las quinasas IkappaB". Inmunidad . 10 (2): 271–80. doi : 10.1016/S1074-7613(00)80027-8 . PMID  10072079.
  43. ^ DiDonato JA, Hayakawa M, Rothwarf DM, Zandi E, Karin M (agosto de 1997). "Una quinasa IkappaB sensible a citocinas que activa el factor de transcripción NF-kappaB". Nature . 388 (6642): 548–54. Bibcode :1997Natur.388..548D. doi : 10.1038/41493 . PMID  9252186. S2CID  4354442.
  44. ^ Cohen L, Henzel WJ, Baeuerle PA (septiembre de 1998). "IKAP es una proteína de andamiaje del complejo de quinasa IkappaB". Nature . 395 (6699): 292–6. Bibcode :1998Natur.395..292C. doi :10.1038/26254. PMID  9751059. S2CID  4327300.
  45. ^ Wu RC, Qin J, Hashimoto Y, Wong J, Xu J, Tsai SY, Tsai MJ , O'Malley BW (mayo de 2002). "Regulación de la actividad del coactivador de SRC-3 (pCIP/ACTR/AIB-1/RAC-3/TRAM-1) por la quinasa IκB". Mol. Cell. Biol . 22 (10): 3549–61. doi : 10.1128/MCB.22.10.3549-3561.2002. PMC 133790. PMID  11971985. 
  46. ^ Prajapati S, Verma U, Yamamoto Y, Kwak YT, Gaynor RB (enero de 2004). "La asociación de la proteína fosfatasa 2Cbeta con el complejo de quinasa IkappaB está implicada en la regulación de la actividad de NF-kappaB". J. Biol. Chem . 279 (3): 1739–46. doi : 10.1074/jbc.M306273200 . PMID  14585847.
  47. ^ Liu L, Kwak YT, Bex F, García-Martínez LF, Li XH, Meek K, Lane WS, Gaynor RB (julio de 1998). "La fosforilación de IκBα e IκBβ por la proteína quinasa dependiente del ADN regula las propiedades de unión del NF-κB al ADN". Mol. Cell. Biol . 18 (7): 4221–34. doi :10.1128/MCB.18.7.4221. PMC 109006. PMID  9632806 . 
  48. ^ Devin A; Lin Y; Yamaoka S; Li Z; Karin M; Liu Zg (junio de 2001). "Las subunidades α y β de la quinasa IκB (IKK) median el reclutamiento de IKK dependiente de TRAF2 al receptor 1 del factor de necrosis tumoral (TNF) en respuesta al TNF". Mol. Cell. Biol . 21 (12): 3986–94. doi : 10.1128/MCB.21.12.3986-3994.2001. PMC 87061. PMID  11359906. 
  49. ^ Li S, Wang L, Dorf ME (enero de 2009). "La fosforilación de TRAF2 por PKC media el reclutamiento de IKKα/β y la poliubiquitinación ligada a K63". Mol. Cell . 33 (1): 30–42. doi :10.1016/j.molcel.2008.11.023. PMC 2643372. PMID  19150425 . 

Enlaces externos