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EHMT1

La histona-lisina N-metiltransferasa 1 eucromática , también conocida como proteína similar a G9a ( GLP ), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen EHMT1 . [5]

Estructura

El ARN mensajero de EHMT1 se empalma de forma alternativa para producir tres isoformas de proteína predichas . A partir del extremo N , la isoforma canónica uno tiene ocho repeticiones de anquirina , un dominio pre-SET y un dominio SET . Las isoformas dos y tres tienen dominios SET C-terminales faltantes o incompletos respectivamente. [6]

Función

La proteína similar a G9A (GLP) comparte un dominio SET conservado evolutivamente con G9A , responsable de la actividad de metiltransferasa . [7] El dominio SET funciona principalmente para establecer y mantener la mono y dimetilación de H3K9, un marcador de heterocromatina faculativa . [7] [8] Cuando se sobreexpresan transitoriamente, G9A y GLP forman homo y heterodímeros a través de su dominio SET. [9] Sin embargo, endógenamente ambas enzimas funcionan exclusivamente como un complejo heteromérico. [9] Aunque G9A y GLP pueden ejercer sus actividades de metiltransferasa de forma independiente in vitro , si G9a o Glp se eliminan in vivo , los niveles globales de H3K9me2 se reducen gravemente y son equivalentes a los niveles de H3K9me2 en ratones doblemente knock out de G9a y Glp. [7] Por lo tanto, se cree que G9A no puede compensar la pérdida de la actividad de metiltransferasa de GLP in vivo , y viceversa. [7] Otro dominio funcional importante, que comparten G9A y GLP, es una región que contiene repeticiones de anquirina , que está involucrada en interacciones proteína-proteína. El dominio de repetición de anquirina también contiene sitios de unión H3K9me1 y H3K9me2. [7] Por lo tanto, el complejo G9A/GLP puede metilar colas de histonas y unirse a H3K9 mono- y di-metilado para reclutar moléculas, como las metiltransferasas de ADN , a la cromatina. [10] [7] H3K9me2 es una modificación reversible y puede ser eliminada por una amplia gama de histonas lisina desmetilasas (KDM), incluyendo miembros de la familia KDM1, KDM3, KDM4 y KDM7. [7] [11] [12]

Además de su papel como metiltransferasas de lisina de histonas (HMT), varios estudios han demostrado que G9A/GLP también pueden metilar una amplia gama de proteínas no histonas. [13] Sin embargo, como la mayoría de los sitios de metilación informados se han derivado de análisis de espectrometría de masas , la función de muchas de estas modificaciones sigue siendo desconocida. No obstante, cada vez hay más evidencia que sugiere que la metilación de proteínas no histonas puede influir en la estabilidad de las proteínas, las interacciones proteína-proteína y regular las vías de señalización celular. [14] [13] [15] [16] Por ejemplo, G9A/GLP puede metilar varios factores de transcripción para regular su actividad transcripcional, incluidos MyoD, [17] C/EBP, [16] Reptin, [15] p53, [18] MEF2D, [19] MEF2C [20] y MTA1. [21] Además, G9A/GLP son capaces de metilar proteínas no histonas para regular complejos que reclutan metiltransferasas de ADN a promotores de genes para reprimir la transcripción a través de la metilación de islas CpG . [22] [23] Por lo tanto, G9A y/o GLP tienen funciones de amplio alcance en el desarrollo, [20] [17] estableciendo y manteniendo la identidad celular, [17] [24] regulación del ciclo celular, [18] y respuestas celulares a estímulos ambientales, [15]   que dependen de su actividad de metiltransferasa de proteína no histona.

Importancia clínica

Los defectos en este gen son una causa del síndrome de deleción subtelomérica del cromosoma 9q (síndrome 9q o síndrome de Kleefstra-1). [5]

La desregulación de EHMT1 se ha relacionado con enfermedades inflamatorias y cardiovasculares. [25] [26] [27] [28]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000181090 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000036893 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ ab "Gen Entrez: histona-lisina N-metiltransferasa 1 eucromática" . Consultado el 4 de marzo de 2012 .
  6. ^ Kleefstra T, Brunner HG, Amiel J, Oudakker AR, Nillesen WM, Magee A, et al. (agosto de 2006). "Las mutaciones con pérdida de función en la histona metil transferasa 1 de la eucromatina (EHMT1) causan el síndrome de deleción subtelomérica 9q34". American Journal of Human Genetics . 79 (2): 370–7. doi :10.1086/505693. PMC 1559478 . PMID  16826528. 
  7. ^ abcdefg Shinkai Y, Tachibana M (abril de 2011). "H3K9 metiltransferasa G9a y la molécula relacionada GLP". Genes & Development . 25 (8): 781–8. doi :10.1101/gad.2027411. PMC 3078703 . PMID  21498567. 
  8. ^ Xiong Y, Li F, Babault N, Dong A, Zeng H, Wu H, et al. (marzo de 2017). "Descubrimiento de inhibidores potentes y selectivos de la proteína similar a G9a (GLP) lisina metiltransferasa". Journal of Medicinal Chemistry . 60 (5): 1876–1891. doi :10.1021/acs.jmedchem.6b01645. PMC 5352984 . PMID  28135087. 
  9. ^ ab Tachibana M, Ueda J, Fukuda M, Takeda N, Ohta T, Iwanari H, et al. (abril de 2005). "Las metiltransferasas de histonas G9a y GLP forman complejos heteroméricos y ambas son cruciales para la metilación de la eucromatina en H3-K9". Genes & Development . 19 (7): 815–26. doi :10.1101/gad.1284005. PMC 1074319 . PMID  15774718. 
  10. ^ Zhang T, Termanis A, Özkan B, Bao XX, Culley J, de Lima Alves F, et al. (abril de 2016). "El complejo G9a/GLP mantiene la metilación del ADN impreso en células madre embrionarias". Cell Reports . 15 (1): 77–85. doi :10.1016/j.celrep.2016.03.007. PMC 4826439 . PMID  27052169. 
  11. ^ Delcuve GP, Rastegar M, Davie JR (mayo de 2009). "Control epigenético". Revista de fisiología celular . 219 (2): 243–50. doi :10.1002/jcp.21678. PMID  19127539. S2CID  39355478.
  12. ^ Cloos PA, Christensen J, Agger K, Helin K (mayo de 2008). "Borrando la marca de metilo: desmetilasas de histonas en el centro de la diferenciación celular y la enfermedad". Genes & Development . 22 (9): 1115–40. doi :10.1101/gad.1652908. PMC 2732404 . PMID  18451103. 
  13. ^ ab Biggar KK, Li SS (enero de 2015). "Metilación de proteínas no histónicas como regulador de la señalización y la función celular". Nature Reviews. Molecular Cell Biology . 16 (1): 5–17. doi :10.1038/nrm3915. PMID  25491103. S2CID  12558106.
  14. ^ Lee JY, Lee SH, Heo SH, Kim KS, Kim C, Kim DK, et al. (22 de octubre de 2015). "Nueva función de la lisina metiltransferasa G9a en la regulación de la estabilidad de la proteína Sox2". PLOS ONE . ​​10 (10): e0141118. Bibcode :2015PLoSO..1041118L. doi : 10.1371/journal.pone.0141118 . PMC 4619656 . PMID  26492085. 
  15. ^ abc Lee JS, Kim Y, Kim IS, Kim B, Choi HJ, Lee JM, et al. (julio de 2010). "Regulación negativa de las respuestas hipóxicas a través de la metilación inducida de Reptin". Molecular Cell . 39 (1): 71–85. doi :10.1016/j.molcel.2010.06.008. PMC 4651011 . PMID  20603076. 
  16. ^ ab Pless O, Kowenz-Leutz E, Knoblich M, Lausen J, Beyermann M, Walsh MJ, Leutz A (septiembre de 2008). "La metilación de lisina mediada por G9a altera la función de la proteína beta de unión a CCAAT/enhancer". The Journal of Biological Chemistry . 283 (39): 26357–63. doi : 10.1074/jbc.M802132200 . PMC 3258912 . PMID  18647749. 
  17. ^ abc Ling BM, Bharathy N, Chung TK, Kok WK, Li S, Tan YH, et al. (enero de 2012). "La lisina metiltransferasa G9a metila el factor de transcripción MyoD y regula la diferenciación del músculo esquelético". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 109 (3): 841–6. Bibcode :2012PNAS..109..841L. doi : 10.1073/pnas.1111628109 . PMC 3271886 . PMID  22215600. 
  18. ^ ab Huang J, Dorsey J, Chuikov S, Pérez-Burgos L, Zhang X, Jenuwein T, et al. (marzo de 2010). "G9a y Glp metilan la lisina 373 en el supresor tumoral p53". The Journal of Biological Chemistry . 285 (13): 9636–41. doi : 10.1074/jbc.M109.062588 . PMC 2843213 . PMID  20118233. 
  19. ^ Choi J, Jang H, Kim H, Lee JH, Kim ST, Cho EJ, Youn HD (enero de 2014). "Modulación de la metilación de la lisina en el factor potenciador de miocitos 2 durante la diferenciación de células del músculo esquelético". Nucleic Acids Research . 42 (1): 224–34. doi :10.1093/nar/gkt873. PMC 3874188 . PMID  24078251. 
  20. ^ ab Ow JR, Palanichamy Kala M, Rao VK, Choi MH, Bharathy N, Taneja R (septiembre de 2016). "G9a inhibe la actividad de MEF2C para controlar el ensamblaje del sarcómero". Scientific Reports . 6 (1): 34163. Bibcode :2016NatSR...634163O. doi :10.1038/srep34163. PMC 5036183 . PMID  27667720. 
  21. ^ Nair SS, Li DQ, Kumar R (febrero de 2013). "Un factor de remodelación de cromatina central instruye la señalización global de la cromatina a través de la lectura multivalente de los códigos de los nucleosomas". Molecular Cell . 49 (4): 704–18. doi :10.1016/j.molcel.2012.12.016. PMC 3582764 . PMID  23352453. 
  22. ^ Chang Y, Sun L, Kokura K, Horton JR, Fukuda M, Espejo A, et al. (noviembre de 2011). "MPP8 media las interacciones entre la metiltransferasa de ADN Dnmt3a y la metiltransferasa H3K9 GLP/G9a". Nature Communications . 2 : 533. Bibcode :2011NatCo...2..533C. doi :10.1038/ncomms1549. PMC 3286832 . PMID  22086334. 
  23. ^ Leung DC, Dong KB, Maksakova IA, Goyal P, Appanah R, Lee S, et al. (abril de 2011). "La lisina metiltransferasa G9a es necesaria para la metilación de ADN de novo y el establecimiento, pero no el mantenimiento, del silenciamiento proviral". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 108 (14): 5718–23. Bibcode :2011PNAS..108.5718L. doi : 10.1073/pnas.1014660108 . PMC 3078371 . PMID  21427230. 
  24. ^ Purcell DJ, Khalid O, Ou CY, Little GH, Frenkel B, Baniwal SK, Stallcup MR (julio de 2012). "Reclutamiento del corregulador G9a por Runx2 para la mejora o supresión selectiva de la transcripción". Journal of Cellular Biochemistry . 113 (7): 2406–14. doi :10.1002/jcb.24114. PMC 3350606 . PMID  22389001. 
  25. ^ Thienpont B, Aronsen JM, Robinson EL, Okkenhaug H, Loche E, Ferrini A, et al. (enero de 2017). "Las dimetiltransferasas H3K9 EHMT1/2 protegen contra la hipertrofia cardíaca patológica". The Journal of Clinical Investigation . 127 (1): 335–348. doi :10.1172/JCI88353. PMC 5199699 . PMID  27893464. 
  26. ^ Harman JL, Dobnikar L, Chappell J, Stokell BG, Dalby A, Foote K, et al. (noviembre de 2019). "La regulación epigenética de las células musculares lisas vasculares por la dimetilación de la lisina 9 de la histona H3 atenúa la inducción del gen diana por señalización inflamatoria". Arteriosclerosis, trombosis y biología vascular . 39 (11): 2289–2302. doi :10.1161/ATVBAHA.119.312765. PMC 6818986 . PMID  31434493. 
  27. ^ Levy D, Kuo AJ, Chang Y, Schaefer U, Kitson C, Cheung P, et al. (enero de 2011). "La metilación de lisina de la subunidad RelA de NF-κB por SETD6 acopla la actividad de la metiltransferasa de histonas GLP en la cromatina a la represión tónica de la señalización de NF-κB". Nature Immunology . 12 (1): 29–36. doi :10.1038/ni.1968. PMC 3074206 . PMID  21131967. 
  28. ^ Harman JL, Jørgensen HF (octubre de 2019). "El papel de las células musculares lisas en la estabilidad de la placa: potencial terapéutico". British Journal of Pharmacology . 176 (19): 3741–3753. doi :10.1111/bph.14779. PMC 6780045 . PMID  31254285. 

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