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Zorro 2

La proteína L2 de la caja Forkhead es una proteína que en los humanos está codificada por el gen FOXL2 . [5] [6]

Función

FOXL2 (OMIM 605597) es un factor de transcripción que pertenece a la superfamilia forkhead box (FOX), caracterizada por el dominio de unión al ADN forkhead box/winged-helix . FOXL2 desempeña un papel importante en el desarrollo y la función ovárica. [6] En los ovarios posnatales, FOXL2 regula la diferenciación de las células de la granulosa y apoya el crecimiento de los folículos preovulatorios durante la vida adulta. [7] Además, la proteína FOXL2 evitará la formación de testículos al suprimir la expresión de SOX9 . [8] En ratones, FOXL2 también se expresa en las células pituitarias [9] donde es necesario para la expresión de FSH. [10]

Regulación

FOXL2 tiene varias modificaciones postraduccionales que modulan su estabilidad, localización subcelular y actividad proapoptótica. [11] Mediante un análisis de dos híbridos de levadura , se descubrieron 10 nuevos socios proteicos de FOXL2. Las interacciones se confirmaron mediante experimentos de co-inmunoprecipitación entre FOXL2 y CXXC4 (IDAX), CXXC5 (RINF/WID), CREM , GMEB1 (P96PIF), NR2C1 (TR2), SP100 , RPLP1 , BAF ( BANF1 ), XRCC6 (KU70) y SIRT1 . [12]

Importancia clínica

Determinación del sexo

El gen FOXL2 está involucrado en la determinación del sexo. La inactivación del gen FOXL2 en ovarios maduros de ratones parece provocar que las células somáticas del ovario se transdiferencian a los tipos de células equivalentes que se encuentran normalmente en los testículos . [13] El síndrome de intersexualidad sin cuernos en las cabras es causado por una pérdida bialélica de la función en la transcripción del gen FOXL2 y conduce a una inversión del sexo de hembra a macho en el útero . [14]

Grosor de las cejas

Se encontraron varios SNP (polimorfismos de variante única) en la región genómica 3q23 que se superpone a la caja forkhead L2 (FOXL2) asociados con el grosor de las cejas. En los europeos, asiáticos orientales y asiáticos meridionales, el alelo derivado tiene una frecuencia superior al 90%, y en los africanos, superior al 75%. Los nativos americanos, en particular los peruanos, tienen una frecuencia relativamente alta del alelo ancestral homocigoto, lo que reduce significativamente el grosor de las cejas. Todos los primates y los humanos arcaicos comparten el alelo ancestral. [15]

Síndrome de blefarofimosis-ptosis-epicanto inverso

Las mutaciones en este gen son causa de blefarofimosis, ptosis, síndrome de epicanto inverso y/o insuficiencia ovárica prematura (FOP) 3. [6] Predecir la aparición de la FOP basándose en la naturaleza de las mutaciones sin sentido en FOXL2 fue un desafío médico. Sin embargo, se encontró una correlación entre la actividad transcripcional de las variantes de FOXL2 y el tipo de BPES. [16] Además, al estudiar los efectos de las mutaciones naturales y artificiales en el dominio forkhead de FOXL2, se encontró una correlación clara entre la orientación de las cadenas laterales de aminoácidos en el dominio de unión al ADN y la actividad transcripcional, lo que proporciona la primera herramienta predictiva (in silico) de los efectos de las mutaciones sin sentido de FOXL2. [17]

Tumores de células de la granulosa en adultos

Una mutación sin sentido en el gen FOXL2, C134W, se encuentra típicamente en tumores de células de la granulosa en adultos , pero no en otros cánceres de ovario ni en tumores de células de la granulosa en jóvenes. [7]

Endometriosis

Además de la expresión ovárica de FOXL2, ha habido estudios recientes que sugieren que la sobreexpresión de FOXL2 ha sido implicada en la endometriosis además de la activina A. [18 ]

Otras desregulaciones

Un estudio ha descubierto que FOXL2 es necesario para la regulación de la AMH ovárica inducida por SF-1 mediante interacciones entre la proteína FOXL2 y SF-1; un FOXL2 mutado no podría interactuar con SF-1 normalmente y, por lo tanto, no podría regular la AMH ovárica de manera normal. [19]

En un estudio de knockout en ratones, las células de la granulosa de los ovarios no lograron experimentar la transición de escamosas a cuboidales, lo que llevó al arresto de la foliculogénesis . [20]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000183770 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000050397 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ de Die-Smulders CE, Engelen JJ, Donk JM, Fryns JP (octubre de 1991). "Más pruebas de la ubicación del gen BPES en 3q2". Journal of Medical Genetics . 28 (10): 725. doi :10.1136/jmg.28.10.725. PMC 1017067 . PMID  1941972. 
  6. ^ abc "Entrez Gene: caja de horquilla FOXL2 L2".
  7. ^ ab Leung DT, Fuller PJ, Chu S (marzo de 2016). "Impacto de las mutaciones de FOXL2 en la señalización en tumores de células de la granulosa ovárica". The International Journal of Biochemistry & Cell Biology . 72 : 51–4. doi :10.1016/j.biocel.2016.01.003. PMID  26791928.
  8. ^ Yang YJ, Wang Y, Li Z, Zhou L, Gui JF (abril de 2017). "Requerimientos secuenciales, divergentes y cooperativos de Foxl2a y Foxl2b en el desarrollo y mantenimiento de ovarios del pez cebra". Genética . 205 (4): 1551–1572. doi :10.1534/genetics.116.199133. PMC 5378113 . PMID  28193729. 
  9. ^ Ellsworth BS, Egashira N, Haller JL, Butts DL, Cocquet J, Clay CM, et al. (noviembre de 2006). "FOXL2 en la pituitaria: análisis molecular, genético y del desarrollo". Mol Endocrinol . 20 (11): 2796–805. doi : 10.1210/me.2005-0303 . PMID  16840539.
  10. ^ Justice NJ, Blount AL, Pelosi E, Schlessinger D, Vale W, Bilezikjian LM (agosto de 2011). "Expresión alterada de FSHbeta en las pituitarias de animales mutantes Foxl2". Mol Endocrinol . 25 (8): 1404–15. doi :10.1210/me.2011-0093. PMC 3146251 . PMID  21700720. 
  11. ^ Georges A, Benayoun BA, Marongiu M, Dipietromaria A, L'Hôte D, Todeschini AL, et al. (Oct 2011). "La sumoilación del factor de transcripción Forkhead FOXL2 promueve su estabilización/activación a través del reclutamiento transitorio a los cuerpos de PML". PLOS ONE . ​​6 (10): e25463. Bibcode :2011PLoSO...625463G. doi : 10.1371/journal.pone.0025463 . PMC 3192040 . PMID  22022399. 
  12. ^ L'Hôte D, Georges A, Todeschini AL, Kim JH, Benayoun BA, Bae J, et al. (julio de 2012). "El descubrimiento de nuevas proteínas asociadas al factor de transcripción FOXL2 proporciona información sobre sus funciones fisiopatológicas". Human Molecular Genetics . 21 (14): 3264–74. doi : 10.1093/hmg/dds170 . PMID  22544055.
  13. ^ Uhlenhaut NH, Jakob S, Anlag K, Eisenberger T, Sekido R, Kress J, et al. (diciembre de 2009). "Reprogramación sexual somática de ovarios adultos a testículos mediante ablación de FOXL2". Cell . 139 (6): 1130–42. doi : 10.1016/j.cell.2009.11.021 . PMID  20005806. S2CID  14305820.*Resumen en: Borrell B (10 de diciembre de 2009). "Los ovarios revelan sus testículos internos". Nature News .
  14. ^ Boulanger L, Pannetier M, Gall L, Allais-Bonnet A, Elzaiat M, Le Bourhis D, et al. (febrero de 2014). "FOXL2 es un gen determinante del sexo femenino en la cabra". Curr Biol . 24 (4): 404–8. Bibcode :2014CBio...24..404B. doi : 10.1016/j.cub.2013.12.039 . PMID  24485832. S2CID  12076748.
  15. ^ Adhikari K, Fontanil T, Cal S, Mendoza-Revilla J, Fuentes-Guajardo M, Chacón-Duque JC, et al. (marzo de 2016). "Un análisis de asociación de todo el genoma en latinoamericanos mestizos identifica loci que influyen en las características del cabello facial y del cuero cabelludo". Nature Communications . 7 : 10815. Bibcode :2016NatCo...710815A. doi :10.1038/ncomms10815. PMC 4773514 . PMID  26926045. 
  16. ^ Dipietromaria A, Benayoun BA, Todeschini AL, Rivals I, Bazin C, Veitia RA (septiembre de 2009). "Hacia una clasificación funcional de mutaciones patogénicas de FOXL2 utilizando sistemas de reporteros de transactivación". Genética molecular humana . 18 (17): 3324–33. CiteSeerX 10.1.1.615.6877 . doi :10.1093/hmg/ddp273. PMID  19515849. 
  17. ^ Todeschini AL, Dipietromaria A, L'hôte D, Boucham FZ, Georges AB, Pandaranayaka PJ, et al. (septiembre de 2011). "El sondeo mutacional del dominio forkhead del factor de transcripción FOXL2 proporciona información sobre la patogenicidad de las mutaciones que se producen de forma natural". Human Molecular Genetics . 20 (17): 3376–85. doi : 10.1093/hmg/ddr244 . PMID  21632871.
  18. ^ Governini L, Carrarelli P, Rocha AL, Leo VD, Luddi A, Arcuri F, et al. (octubre de 2014). "FOXL2 en el endometrio humano: hiperexpresado en la endometriosis". Ciencias de la reproducción . 21 (10): 1249–55. doi :10.1177/1933719114522549. PMID  24520083. S2CID  25004354.
  19. ^ Jin H, Won M, Park SE, Lee S, Park M, Bae J (14 de julio de 2016). "FOXL2 es un activador esencial de la regulación transcripcional inducida por SF-1 de la hormona antimülleriana en células de la granulosa humana". PLOS ONE . ​​11 (7): e0159112. Bibcode :2016PLoSO..1159112J. doi : 10.1371/journal.pone.0159112 . PMC 4944948 . PMID  27414805. 
  20. ^ Schmidt D, Ovitt CE, Anlag K, Fehsenfeld S, Gredsted L, Treier AC, et al. (febrero de 2004). "El factor de transcripción de hélice alada murino Foxl2 es necesario para la diferenciación de las células de la granulosa y el mantenimiento del ovario". Desarrollo . 131 (4): 933–42. doi : 10.1242/dev.00969 . PMID  14736745. S2CID  31658647.

Lectura adicional

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