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ZC3HC1

La pareja de interacción nuclear de ALK (NIPA) , también conocida como proteína 1 tipo C3HC con dedos de zinc (ZC3HC1), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen ZC3HC1 en el cromosoma 7 . [5] [6] Se expresa de forma ubicua en muchos tejidos y tipos de células, aunque se expresa exclusivamente en la ubicación subcelular nuclear . [7] [8] NIPA es una proteína compleja de ubiquitina E3 ligasa (SCFNIPA ) de tipo skp1 cullin F-box (SCF) implicada en la regulación de la entrada en la mitosis . [9] El gen ZC3HC1 también contiene uno de los 27 SNP asociados con un mayor riesgo de enfermedad de las arterias coronarias . [10]

Estructura

Gene

El gen ZC3HC1 reside en el cromosoma 7 en la banda 7q32.2 e incluye 14 exones . [6]

Proteína

NIPA es una ligasa E3 de 60 kDa que contiene un dedo de zinc tipo C3HC y una región similar a una caja F. [11] [12] [13] Además, una región de 50 residuos (aminoácidos 352-402) en su extremo C sirve como señal de translocación nuclear (secuencia NLS), mientras que una región de 96 residuos (aminoácidos 306-402 ) se propone que sirva como dominio de unión a fosfotirosina . [9] [11] NIPA es un componente del complejo nuclear SCFNIPA, y se ha demostrado que la fosforilación de NIPA en tres residuos de serina, Ser-354, Ser-359 y Ser-395, inactiva el complejo en su totalidad. [9]

Función

NIPA se expresa ampliamente en los tejidos humanos, con su mayor expresión en el corazón, el músculo esquelético y los testículos. [11] Es una proteína F-box humana que define una ubiquitina E3 ligasa de tipo SCF , cuya formación está regulada por la fosforilación de NIPA dependiente del ciclo celular. La ciclina B1 , esencial en la entrada en la mitosis , es el objetivo de SCFNIPA en interfase. La fosforilación de NIPA ocurre en la fase G2 , da como resultado la disociación de NIPA del núcleo SCF y se ha demostrado que es fundamental para la transición G2/M adecuada. [8] La ubiquitinación oscilante de la ciclina nuclear B1 impulsada por el complejo SCFNIPA contribuye al momento de la entrada mitótica. [9] [14] También se ha informado que NIPA retrasa la apoptosis y se requiere la localización de NIPA para esta función antiapoptótica. [11]

Relevancia clínica

En humanos, la NIPA ha sido implicada en enfermedades cardiovasculares mediante estudios de asociación de todo el genoma (GWAS). Específicamente, se ha demostrado que un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) situado en ZC3HC1 predice la enfermedad de las arterias coronarias. [15] [16] Esta predicción parece ser independiente de los factores de riesgo tradicionales de enfermedad cardiovascular, como niveles altos de colesterol, presión arterial alta, obesidad, tabaquismo y diabetes mellitus, que son los objetivos principales de los tratamientos actuales para la enfermedad de las arterias coronarias. Por lo tanto, estudiar la función de este gen puede identificar nuevas vías que contribuyan a la enfermedad de las arterias coronarias y que resulten en el desarrollo de nuevas terapias.

Marcador clínico

En el locus 7q32.2 asociado a la enfermedad de las arterias coronarias, solo un SNP (rs11556924) se asocia con el riesgo de enfermedad de las arterias coronarias, sin otras variantes en desequilibrio de ligamiento fuerte. El SNP rs11556924 en el gen ZC3HC1 da como resultado un polimorfismo arginina-histidina en el residuo de aminoácido 363 en NIPA. [17] Además, rs11556924 también se ha asociado con una alteración del grosor de la íntima-media carotídea en pacientes con artritis reumatoide [18] y con un riesgo alterado de fibrilación auricular. [19]

Además, un estudio de puntuación de riesgo genético de locus múltiples basado en una combinación de 27 loci, incluido el gen ZC3HC1, identificó individuos con mayor riesgo de sufrir eventos de enfermedad arterial coronaria tanto incidentes como recurrentes, así como un mayor beneficio clínico del tratamiento con estatinas. El estudio se basó en un estudio de cohorte comunitario (el estudio Malmo Diet and Cancer) y cuatro ensayos controlados aleatorios adicionales de cohortes de prevención primaria (JUPITER y ASCOT) y cohortes de prevención secundaria (CARE y PROVE IT-TIMI 22). [10]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000091732 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000039130 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Zhang QH, Ye M, Wu XY, Ren SX, Zhao M, Zhao CJ, Fu G, Shen Y, Fan HY, Lu G, Zhong M, Xu XR, Han ZG, Zhang JW, Tao J, Huang QH, Zhou J, Hu GX, Gu J, Chen SJ, Chen Z (octubre de 2000). "Clonación y análisis funcional de ADNc con marcos de lectura abiertos para 300 genes previamente no definidos expresados ​​en células madre/progenitoras hematopoyéticas CD34 +". Investigación del genoma . 10 (10): 1546–60. doi :10.1101/gr.140200. PMC 310934 . PMID  11042152. 
  6. ^ ab "Entrez Gene: dedo de zinc ZC3HC1, tipo C3HC que contiene 1".
  7. ^ "BioGPS: su sistema de portal genético". biogps.org . Consultado el 11 de octubre de 2016 .
  8. ^ ab Bassermann F, von Klitzing C, Münch S, Bai RY, Kawaguchi H, Morris SW, Peschel C, Duyster J (julio de 2005). "NIPA define una ligasa E3 de mamíferos de tipo SCF que regula la entrada mitótica". Celúla . 122 (1): 45–57. doi : 10.1016/j.cell.2005.04.034 . PMID  16009132. S2CID  16122567.
  9. ^ abcd Bassermann F, von Klitzing C, Illert AL, Münch S, Morris SW, Pagano M, Peschel C, Duyster J (junio de 2007). "La fosforilación multisitio del compañero de interacción nuclear de ALK (NIPA) en G2/M implica ciclina B1/Cdk1". La Revista de Química Biológica . 282 (22): 15965–72. doi : 10.1074/jbc.M610819200 . PMID  17389604.
  10. ^ ab Mega JL, Stitziel NO, Smith JG, Chasman DI, Caulfield MJ, Devlin JJ, Nordio F, Hyde CL, Cannon CP, Sacks FM, Poulter NR, Sever PS, Ridker PM, Braunwald E, Melander O, Kathiresan S, Sabatine MS (junio de 2015). "Riesgo genético, eventos de enfermedad coronaria y el beneficio clínico de la terapia con estatinas: un análisis de ensayos de prevención primaria y secundaria". Lanceta . 385 (9984): 2264–71. doi :10.1016/S0140-6736(14)61730-X. PMC 4608367 . PMID  25748612. 
  11. ^ abcd Ouyang T, Bai RY, Bassermann F, von Klitzing C, Klumpen S, Miething C, Morris SW, Peschel C, Duyster J (agosto de 2003). "Identificación y caracterización de un compañero de interacción nuclear de la quinasa del linfoma anaplásico (NIPA)". La Revista de Química Biológica . 278 (32): 30028–36. doi : 10.1074/jbc.M300883200 . PMID  12748172.
  12. ^ Kunnas T, Nikkari ST (agosto de 2015). "Asociación de variante genética de dedo de zinc, tipo C3HC que contiene 1 (ZC3HC1) rs11556924 con hipertensión en una población finlandesa, el estudio TAMRISK". Medicamento . 94 (32): e1221. doi :10.1097/MD.0000000000001221. PMC 4616712 . PMID  26266351. 
  13. ^ "ZC3HC1 - Socio de interacción nuclear de ALK - Homo sapiens (humano) - Gen y proteína ZC3HC1". www.uniprot.org . Consultado el 11 de octubre de 2016 .
  14. ^ Bassermann F, Peschel C, Duyster J (noviembre de 2005). "Entrada mitótica: una cuestión de destrucción oscilante". Ciclo celular . 4 (11): 1515–7. doi : 10.4161/cc.4.11.2192 . PMID  16258267.
  15. ^ Jones PD, Kaiser MA, Ghaderi Najafabadi M, McVey DG, Beveridge AJ, Schofield CL, Samani NJ, Webb TR (julio de 2016). "La variante de codificación asociada a la enfermedad de las arterias coronarias en el tipo C3HC de dedo de zinc que contiene 1 (ZC3HC1) afecta la regulación del ciclo celular". La Revista de Química Biológica . 291 (31): 16318–27. doi : 10.1074/jbc.M116.734020 . PMC 4965579 . PMID  27226629. 
  16. ^ Jones PD, Kaiser MA, Ghaderi Najafabadi M, McVey DG, Beveridge AJ, Schofield CL, Samani NJ, Webb TR (julio de 2016). "La variante de codificación asociada a la enfermedad de las arterias coronarias en el tipo C3HC de dedo de zinc que contiene 1 (ZC3HC1) afecta la regulación del ciclo celular". La Revista de Química Biológica . 291 (31): 16318–27. doi : 10.1074/jbc.M116.734020 . PMC 4965579 . PMID  27226629. 
  17. ^ Bassermann F, von Klitzing C, Münch S, et al. (Julio de 2005). "NIPA define una ligasa E3 de mamíferos de tipo SCF que regula la entrada mitótica". Celúla . 122 (1): 45–57. doi : 10.1016/j.cell.2005.04.034 . PMID  16009132. S2CID  16122567.
  18. ^ López-Mejías R, Género F, García-Bermúdez M, Corrales A, González-Juanatey C, Llorca J, Miranda-Filloy JA, Rueda-Gotor J, Blanco R, Castañeda S, Martín J, González-Gay MA (2013) -01-01). "El polimorfismo ZC3HC1 rs11556924 se asocia con un aumento del grosor de la íntima-media carotídea en pacientes con artritis reumatoide". Investigación y terapia de la artritis . 15 (5): R152. doi : 10.1186/ar4335 . PMC 3978706 . PMID  24286297. 
  19. ^ Yamase Y, Kato K, Horibe H, Ueyama C, Fujimaki T, Oguri M, Arai M, Watanabe S, Murohara T, Yamada Y (febrero de 2016). "Asociación de variantes genéticas con fibrilación auricular". Informes Biomédicos . 4 (2): 178–182. doi :10.3892/br.2015.551. PMC 4734142 . PMID  26893834. 

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