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William DeGrado

William (Bill) DeGrado (nacido en 1955) es profesor en la Universidad de California, San Francisco , donde es Profesor Presidencial Toby Herfindal de Emprendimiento e Innovación en el Departamento de Química Farmacéutica. [1] Como pionero del diseño de proteínas, acuñó el término diseño de proteínas de novo . También participa activamente en el descubrimiento de fármacos de moléculas pequeñas para una variedad de enfermedades humanas. Es miembro de la Academia Nacional de Ciencias de EE. UU. (1999), la Academia Estadounidense de Artes y Ciencias (1997) y la Academia Nacional de Inventores . También es cofundador científico de Pliant therapeutics.

Vida temprana y educación

Después de graduarse de la escuela secundaria, DeGrado trabajó en una fábrica de percheros, una experiencia que lo motivó a continuar con su educación. Asistió a universidades en los suburbios de Chicago, mientras dirigía un servicio de corte de césped. En esa época, su padre, Jim DeGrado, diseñó la exitosa Red Solo Cup, mientras trabajaba como artista comercial en Solo. En agradecimiento, Solo Cup le ofreció a DeGrado una beca para los dos últimos años de la universidad, que DeGrado completó en Kalamazoo College .

DeGrado recibió su licenciatura en química del Kalamazoo College (1978) y un doctorado en química orgánica de la Universidad de Chicago (1981).

Carrera industrial y académica

Después de recibir su doctorado en química orgánica de la Universidad de Chicago (1981) bajo la dirección de Emil T. Kaiser , DeGrado comenzó a trabajar en DuPont como químico investigador, llegando a convertirse en director sénior de terapias de moléculas pequeñas en el departamento de química medicinal de DuPont Merck. En 1995 se trasladó a la Universidad de Pensilvania , donde fue profesor en el departamento de bioquímica y biofísica, así como profesor adjunto en el departamento de química. Desde 2011 ha estado en la Facultad de Farmacia de la Universidad de California, San Francisco , donde es profesor presidencial Toby Herfindal de Emprendimiento e Innovación. También es miembro del Instituto de Investigación Cardiovascular y miembro adjunto del Instituto de Enfermedades Neurodegenerativas de la UCSF.

Investigación

A partir de la década de 1980, el grupo de DeGrado desarrolló el enfoque del diseño de proteínas de novo , un término que acuñaron para describir el diseño de proteínas a partir de primeros principios en lugar de a través de la modificación de secuencias de proteínas naturales. [2] [3] [4] Fueron pioneros en enfoques paramétricos para el diseño de haces de 4 hélices solubles en agua (alpha4) y 3 hélices (alpha3D), y péptidos de canales iónicos. La proteína, alpha3D, fue notable en ese momento, porque era el principal ejemplo de una proteína de novo , que se expresaba biológicamente, se validaba estructuralmente y cuya secuencia y estructura no se basaban en la secuencia o la estructura terciaria precisa de una proteína natural. [5] La secuencia de alpha3D se diseñó utilizando los algoritmos de reempaquetamiento de cadena lateral computacional que habían sido desarrollados recientemente por Ponders y Richards, [6] [7] [8] [9] Desjarlais y Handel, Dahiyat y Mayo. La cinética de plegamiento de alpha3D se encuentra entre las más ampliamente caracterizadas de las proteínas de dominio único [10] [11] y se ha utilizado como plantilla para el diseño de metaloproteínas [12] . La empresa Arcellx [13] utilizó alpha3D [14] como punto de partida para el diseño de receptores de antígenos quiméricos (CAR). Los datos clínicos anunciados en 2020 mostraron respuestas profundas y duraderas del mieloma múltiple, lo que ilustra el potencial de las proteínas de novo para el tratamiento de enfermedades humanas [15] .

Junto con Angela Lombardi ( Universidad de Nápoles ), Les Dutton y Michael Therien ( Universidad de Duke ), DeGrado también ha diseñado numerosas proteínas que imitan muchas de las propiedades catalíticas y de retransmisión de electrones de las proteínas de hierro hemo y no hemo, incluida una proteína transmembrana capaz de transportar electrones a través de las membranas. [16] Su grupo también ha diseñado los primeros ejemplos de canales de iones y protones de novo .

Debido a que los enfoques originales para el diseño de proteínas de novo se centraban en principios físico-químicos, se extendieron fácilmente al diseño de polímeros y foldámeros biológicamente activos (polímeros cortos, homogéneos y específicos de secuencia que se pliegan en estructuras únicas). [17] Este trabajo condujo al diseño de Brilacidina, [18] que actualmente se encuentra en ensayos clínicos de fase II.

Contribuciones a la química farmacéutica

DeGrado contribuyó significativamente al desarrollo de Brilacidina , que se encuentra en ensayos clínicos para varias indicaciones. El grupo de DeGrado también ha contribuido al desarrollo de antagonistas de moléculas pequeñas de integrinas [19] que llegaron a ensayos clínicos. [20] Su trabajo sobre este tema con Dean Sheppard [21] también formó la base para la fundación de Pliant Pharmaceuticals, [22] una empresa que realiza ensayos clínicos sobre fibrosis pulmonar idiopática (FPI) y colangitis esclerosante primaria.

Premios

Referencias

  1. ^ "Departamento de Química Farmacéutica". Departamento de Química Farmacéutica de la UCSF . 10 de enero de 2017. Consultado el 8 de febrero de 2023 .
  2. ^ Regan, Lynne; DeGrado, William F. (19 de agosto de 1988). "Caracterización de una proteína helicoidal diseñada a partir de principios básicos". Science . 241 (4868): 976–978. Bibcode :1988Sci...241..976R. doi :10.1126/science.3043666. ISSN  0036-8075. PMID  3043666.
  3. ^ DeGrado, William F.; Wasserman, Zelda R.; Lear, James D. (3 de febrero de 1989). "Diseño de proteínas, un enfoque minimalista". Science . 243 (4891): 622–628. Bibcode :1989Sci...243..622D. doi :10.1126/science.2464850. ISSN  0036-8075. PMID  2464850.
  4. ^ Bryson, James W.; Betz, Stephen F.; Lu, Helen S.; Suich, Daniel J.; Zhou, Hongxing X.; O'Neil, Karyn T.; DeGrado, William F. (10 de noviembre de 1995). "Diseño de proteínas: un enfoque jerárquico". Science . 270 (5238): 935–941. Bibcode :1995Sci...270..935B. doi :10.1126/science.270.5238.935. ISSN  0036-8075. PMID  7481798. S2CID  31116489.
  5. ^ Walsh, Scott TR; Cheng, Hong; Bryson, James W.; Roder, Heinrich; DeGrado, William F. (11 de mayo de 1999). "Estructura de la solución y dinámica de una proteína de haz de tres hélices diseñada de novo". Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 96 (10): 5486–5491. Bibcode :1999PNAS...96.5486W. doi : 10.1073/pnas.96.10.5486 . ISSN  0027-8424. PMC 21886 . PMID  10318910. 
  6. ^ Desjarlais, John R.; Handel, Tracy M. (1995). "Diseño de novo de los núcleos hidrofóbicos de las proteínas". Protein Science . 4 (10): 2006–2018. doi :10.1002/pro.5560041006. ISSN  0961-8368. PMC 2142989 . PMID  8535237. 
  7. ^ Dahiyat, Bassil I.; Mayo, Stephen L. (1996). "Automatización del diseño de proteínas". Protein Science . 5 (5): 895–903. doi :10.1002/pro.5560050511. ISSN  0961-8368. PMC 2143401 . PMID  8732761. 
  8. ^ Dahiyat, Bassil I.; Mayo, Stephen L. (3 de octubre de 1997). "Diseño de proteínas de novo: selección de secuencias completamente automatizada". Science . 278 (5335): 82–87. doi :10.1126/science.278.5335.82. ISSN  0036-8075. PMID  9311930.
  9. ^ Ponder, Jay W.; Richards, Frederic M. (1987). "Plantillas terciarias para proteínas". Revista de Biología Molecular . 193 (4): 775–791. doi :10.1016/0022-2836(87)90358-5. ISSN  0022-2836. PMID  2441069.
  10. ^ Chung, Hoi Sung; Piana-Agostinetti, Stefano; Shaw, David E.; Eaton, William A. (25 de septiembre de 2015). "Origen estructural de la difusión lenta en el plegamiento de proteínas". Science . 349 (6255): 1504–1510. Bibcode :2015Sci...349.1504C. doi :10.1126/science.aab1369. ISSN  0036-8075. PMC 6260792 . PMID  26404828. 
  11. ^ Zhu, Yongjin; Alonso, Darwin OV; Maki, Kosuke; Huang, Cheng-Yen; Lahr, Steven J.; Daggett, Valerie; Roder, Heinrich; DeGrado, William F.; Gai, Feng (11 de diciembre de 2003). "Plegamiento ultrarrápido de α3D: una proteína de haz de tres hélices diseñada de novo". Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 100 (26): 15486–15491. Código bibliográfico : 2003PNAS..10015486Z. doi : 10.1073/pnas.2136623100 . ISSN  0027-8424. PMC 307594 . PMID  14671331. 
  12. ^ Mocny, Catherine S.; Pecoraro, Vincent L. (18 de agosto de 2015). "Diseño de proteínas de novo como metodología para la química bioinorgánica sintética". Accounts of Chemical Research . 48 (8): 2388–2396. doi :10.1021/acs.accounts.5b00175. ISSN  0001-4842. PMC 5257248 . PMID  26237119. 
  13. ^ "Terapias celulares de Arcellx para el cáncer y las enfermedades autoinmunes". Arcellx . 6 de febrero de 2023 . Consultado el 8 de febrero de 2023 .
  14. ^ Qin, Haiying; Edwards, Justin P.; Zaritskaya, Liubov; Gupta, Ankit; Mu, C. Jenny; Fry, Terry J.; Hilbert, David M.; LaFleur, David W. (2019). "Los receptores de antígenos quiméricos que incorporan dominios D dirigidos a CD123 dirigen una potente actividad antitumoral mono y biespecífica de las células T". Terapia molecular . 27 (7): 1262–1274. doi :10.1016/j.ymthe.2019.04.010. PMC 6612629 . PMID  31043341. 
  15. ^ "Protocolo maestro para el estudio de fase 1 de terapias celulares en mieloma múltiple - Ver texto completo". ClinicalTrials.gov . 7 de noviembre de 2019 . Consultado el 8 de febrero de 2023 .
  16. ^ Korendovych, Ivan V.; DeGrado, William F. (2020). "Diseño de proteínas de novo, una retrospectiva". Quarterly Reviews of Biophysics . 53 : e3. doi :10.1017/S0033583519000131. ISSN  0033-5835. PMC 7243446 . PMID  32041676. 
  17. ^ Cheng, Richard P.; Gellman, Samuel H.; DeGrado, William F. (1 de octubre de 2001). "β-Péptidos: de la estructura a la función". Chemical Reviews . 101 (10): 3219–3232. doi :10.1021/cr000045i. ISSN  0009-2665. PMID  11710070.
  18. ^ Tew, Gregory N.; Scott, Richard W.; Klein, Michael L.; DeGrado, William F. (19 de enero de 2010). "Diseño de novo de polímeros antimicrobianos, foldámeros y moléculas pequeñas: del descubrimiento a las aplicaciones prácticas". Accounts of Chemical Research . 43 (1): 30–39. doi :10.1021/ar900036b. ISSN  0001-4842. PMC 2808429 . PMID  19813703. 
  19. ^ Bach, Alvin C.; Espina, J. Robert; Jackson, Sharon A.; Stouten, Pieter FW; Duke, Jodie L.; Mousa, Shaker A.; DeGrado, William F. (1 de enero de 1996). "El intercambio de giros β de tipo II' a tipo I cambia la especificidad de las integrinas". Journal of the American Chemical Society . 118 (1): 293–294. doi :10.1021/ja953163+. ISSN  0002-7863.
  20. ^ Mousa, Shaker A.; DeGrado, William F.; Mu, Dun-Xu; Kapil, Ram P.; Lucchesi, Benedict R.; Reilly, Thomas M. (1996). "Antiplaquetario oral, eficacia antitrombótica de DMP 728, un nuevo antagonista plaquetario de GPIIb/IIIa". Circulación . 93 (3): 537–543. doi :10.1161/01.cir.93.3.537. ISSN  0009-7322. PMID  8565173.
  21. ^ Reed, Nilgun I.; Jo, Hyunil; Chen, Chun; Tsujino, Kazuyuki; Arnold, Thomas D.; DeGrado, William F.; Sheppard, Dean (20 de mayo de 2015). "La integrina α v β 1 desempeña un papel crítico in vivo en la fibrosis tisular". Science Translational Medicine . 7 (288): 288ra79. doi :10.1126/scitranslmed.aaa5094. ISSN  1946-6234. PMC 4461057 . PMID  25995225. 
  22. ^ "Flexible". Flexible . 5 de enero de 2023 . Consultado el 8 de febrero de 2023 .
  23. ^ "The Protein Society: Premios de la Protein Society". The Protein Society . Consultado el 8 de febrero de 2023 .
  24. ^ "Destinatarios | Sitio web de la División de Química Biológica de la ACS" www.divbiolchem.org . Consultado el 22 de marzo de 2018 .

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