Los virus Coxsackie B4 son enterovirus que pertenecen a la familia Picornaviridae . Estos virus se pueden encontrar en todo el mundo. Son virus de ARN monocatenario, sin envoltura y de sentido positivo con geometría icosaédrica . Los virus Coxsackie tienen dos grupos, A y B, cada uno asociado con diferentes enfermedades. El grupo A de virus Coxsackie es conocido por causar enfermedades de manos, pies y boca, mientras que el grupo B, que contiene seis serotipos, puede causar una variedad de síntomas como malestar gastrointestinal y miocarditis. El virus Coxsackie B4 tiene un tropismo celular por las células asesinas naturales y las células de los islotes pancreáticos . La infección puede provocar apoptosis de células beta, lo que aumenta el riesgo de insulitis . [1]
El virus Coxsackie B4 es uno de los seis serotipos que se encuentran en el Grupo B y es un virus de ARN monocatenario sin envoltura y de sentido positivo. Su genoma es lineal y tiene una longitud de 7293 nucleótidos con una región no traducida tanto en 5' como en 3' y codifica su propia cola poli-A en 3'. La región no traducida en 5' contiene un sitio de entrada ribosómica interna (IRES tipo I). La proteína viral VPg está unida covalentemente al UTR en 5' y ayuda a la entrada y replicación viral. 2A y 3C son proteinasas virales que ayudan en la escisión de la poliproteína codificada por el genoma. 3D es la ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRP). 2B, 2C y 3A son proteínas virales centrales. El genoma también codifica cuatro proteínas de la cápside, VP4, VP1, VP2 y VP3, que forman una cápside icosaédrica para las partículas virales de unos 30 nm. VP1-VP3 son responsables de la superficie externa del virión, mientras que VP4 está incrustada dentro de la cápside. [2] En total, la poliproteína codificada por el genoma del virus Coxsackie tiene una longitud de casi 2200 aminoácidos y, finalmente, es escindida por las proteinasas 2A y 3C, así como por las proteinasas de la célula huésped.
Como el Coxsackievirus B4 y todos los demás miembros de la familia de los picornavirus no tienen envoltura, son notablemente resistentes a los desinfectantes, solventes, niveles bajos de pH (es decir, ácido estomacal), bajas temperaturas y alcohol al 70%.
La cápside de los virus Coxsackie tiene una depresión distinguible alrededor del eje quíntuple, denominada "cañón". Se cree que el cañón ayuda a la adhesión viral a través de la interacción con las moléculas de la superficie celular. (Riabi, 2014) Cuando VP1 se une al receptor de adenovirus Coxsackie (CAR), que se puede encontrar en las células del músculo cardíaco, así como en las células epiteliales y endoteliales, [3] un cambio conformacional hace que los receptores de la célula huésped formen un poro en la membrana plasmática a través del cual el genoma viral ligado a VPg podría ingresar a la célula. [2] La desprotección es innecesaria ya que deja la cápside en la membrana plasmática y el genoma simplemente se inyecta en el citoplasma.
En los virus de ARN monocatenario con sentido positivo, la traducción se produce antes de la transcripción. Al entrar el genoma en el citoplasma de la célula huésped, el IRES en el extremo 5' UTR recluta subunidades ribosómicas (mecanismo independiente de la caperuza) que inician el proceso de traducción. Una vez que el polipéptido se traduce por completo, las proteinasas virales 2A y 3C, así como las proteinasas celulares, escinden la poliproteína en proteínas individuales que ayudarán a continuar el proceso de replicación viral. [4]
Una vez que las proteínas virales han sido traducidas y escindidas, se crean transcripciones de sentido negativo del genoma viral que sirven como plantilla para transcripciones de sentido positivo del genoma viral (que también sirven como ARNm que también se puede traducir en más proteínas virales). El genoma viral codifica una cola de poli-A, que puede ser reconocida por factores de iniciación celular y subunidades ribosómicas que inician el proceso de transcripción para crear la cadena de sentido negativo, formando un intermediario de ARN bicatenario [5].
Tras la transcripción del ARN de sentido negativo, es necesario prepararlo para que comience a generar más genoma de ARN de sentido positivo. La proteína VPg que está unida covalentemente al extremo 5' del genoma de ARN tiene 2 U unidas a ella. El propósito de estas U es modificar la proteína VPg, que sirve como cebador proteico que el RdRP viral puede reconocer y comenzar a formar más genoma a partir del sentido negativo. [5]
La proteína viral 2C lleva genomas de ARN de sentido positivo al retículo endoplásmico donde se producirá el ensamblaje y la maduración. [4]
Mientras todo esto ocurre, las proteinasas virales están trabajando para desactivar la síntesis de proteínas de la célula huésped mediante la escisión del factor de iniciación eIF-4. Este proceso logra la inhibición de la unión de los ribosomas a los ARNm de la célula huésped. Esto detiene efectivamente la traducción dependiente de cap en la célula huésped. [4]
Una vez que el genoma viral y las proteínas virales alcanzan concentraciones suficientemente altas dentro de la célula huésped, las proteínas estructurales deben ensamblarse. El paso final en la maduración del virus es cuando VP0, una proteína precursora, se escinde en VP2 y VP4. Las proteínas de la cápside viral se unen para formar pentámeros, 12 de los cuales se unen para formar una cápside vacía, o procápside (Expasy, Hunt, 2010). Como se mencionó anteriormente, la proteína viral 2C lleva el genoma viral CB4 al retículo endoplasmático donde comienza la formación de vesículas. La membrana del RE se mueve para rodear el genoma y las proteínas, momento en el cual la procápside se adhiere al exterior de la vesícula y encapsida el genoma y las proteínas. Es en este punto cuando VP0 es escindido por una proteinasa celular y el virus finalmente se vuelve completamente maduro e infeccioso. Dado que el CB4 es un virus sin envoltura, logra salir a través de la citólisis, atravesando la membrana plasmática para pasar a infectar otras células del huésped (Hunt, 2010).
Los virus Coxsackie B 1–4 son típicamente las enfermedades neonatales más graves y letales. Los síntomas comunes pueden incluir miocarditis, meningoencefalitis y hepatitis. Otros síntomas menos graves pueden incluir neumonía, síntomas gastrointestinales, pancreatitis y convulsiones. Los pacientes con el virus Coxsackie B4 parecen haber tenido herpangina , amigdalitis y faringitis . [6]
El virus CB4 ha causado infecciones transplacentarias en ratones. Se ha demostrado que la infección en las primeras dos semanas de gestación es perjudicial para las madres y para el feto, ya que provoca una reducción del tamaño de las camadas, abortos o muerte fetal. Las crías que nacieron de madres infectadas en los días 4 y 17 de gestación presentaron anomalías pancreáticas significativamente mayores (p < 0,05) que provocaron síntomas similares a los de la diabetes. [7]
Una teoría propone que la diabetes tipo 1 es una respuesta autoinmune desencadenada por un virus en la que el sistema inmunológico ataca a las células infectadas por el virus junto con las células beta del páncreas , [8] [9] pero hasta la fecha no hay evidencia estricta que respalde esta hipótesis en humanos. [10]
Una revisión sistemática de 2004 que analizaba una posible asociación entre la infección por coxsackievirus B y la diabetes tipo 1 no fue concluyente. [11] Una revisión sistemática y un metanálisis de 2011 mostraron una asociación entre las infecciones por enterovirus y la diabetes tipo 1, pero, en contraste, otros estudios han demostrado que, en lugar de desencadenar un proceso autoinmune, las infecciones por enterovirus, como el coxsackievirus B, podrían proteger contra la aparición y el desarrollo de la diabetes tipo 1. [12]
Los enterovirus infectan comúnmente a los recién nacidos y a los bebés menores de 12 meses. Los virus Coxsackie B suelen transmitirse a los bebés a través de la transmisión perinatal. Sin embargo, los casos más graves de virus Coxsackie B se transmiten a través de la transmisión transplacentaria. Los síntomas comunes de la infección neonatal por virus Coxsackie B en los niños incluyen meningitis y/o encefalitis. El virus Coxsackie B4 puede infectar el cerebro y la médula espinal y causar inflamación. [6]
La infección por virus Coxsackie B se puede determinar midiendo la cantidad de anticuerpos neutralizantes en la sangre, mediante PCR y mediante detección microscópica. Es difícil diagnosticar el VCB basándose en los síntomas. [13]