El ortobunyavirus del valle de Cache (CVV) es un miembro del orden Bunyavirales , género Orthobunyavirus y serogrupo Bunyamwera, que se aisló por primera vez en 1956 demosquitos Culiseta inornata recolectados en el valle de Cache en Utah . [1] El CVV es un arbovirus envuelto , nominalmente de 80 a 120 nm de diámetro, cuyo genoma está compuesto por tres segmentos de ARN monocatenario de sentido negativo. [1] [2] El segmento grande de bunyavirus relacionados tiene aproximadamente 6800 bases de longitud y codifica una probable polimerasa viral. [1] El segmento medio del CVV tiene una secuencia de 4463 nucleótidos y el segmento más pequeño codifica la nucleocápside y una segunda proteína no estructural. [1] Se sabe que el CVV causa brotes de aborto espontáneo y malformaciones congénitas en rumiantes como ovejas y ganado . El CVV rara vez infecta a los humanos, pero cuando se infectan ha causado encefalitis y falla multiorgánica . [3]
El genoma del virus Cache Valley se divide en tres partes. [4] Las tres partes se denominan segmentos pequeño, mediano y grande, según el número de bases. El segmento grande codifica la proteína L, que es la ARN polimerasa dependiente de ARN. El segmento pequeño utiliza un marco de lectura abierto con sitios de iniciación alternativos para codificar dos proteínas. Dependiendo del sitio de iniciación, puede codificar la proteína que compone la nucleocápside , N, o una proteína no estructural , NSs. [5] El segmento mediano codifica 2 glicoproteínas transmembrana integrales de tipo 1, Gn y Gc, así como una proteína no estructural Nsm. Las proteínas Gc y Gn comienzan como una proteína precursora y luego se escinden cotraduccionalmente. Se modifican mediante glicosilación ligada a N. [6]
No se han estudiado específicamente la unión, entrada, replicación y liberación del CVV. Sin embargo, existe información sobre el ciclo de replicación del género orthobunyavirus, del que forma parte el CVV. Un heterodímero de proteínas transmembrana integrales Gn y Gc forma picos en la superficie de la partícula viral. Están involucrados en la unión del virus y la fusión celular. [7] Una vez dentro de la célula, la membrana viral se fusiona con la membrana endosómica y se libera el genoma del virus. La transcripción implica una ARN polimerasa dependiente de ARN y ocurre en el citoplasma de la célula. La transcripción del genoma tripartito termina con una fuerte secuencia de bucle de horquilla al final de cada segmento. Una vez que el virus se ha replicado lo suficiente, se encapsida. [8] El ensamblaje y la gemación de los viriones recién sintetizados ocurre en las membranas del aparato de Golgi . [9]
En términos del CVV solo, se sabe muy poco sobre la regulación de los procesos del huésped y las interacciones con las células huésped. Sin embargo, las dos proteínas no estructurales del serogrupo Bunyamwera del CVV desempeñan un papel importante en la infección. El virus Bunyamwera (BUNV) codifica dos proteínas no estructurales: NSm en el segmento de ARN mediano y NSs en el segmento de ARN más pequeño. [10] La proteína NSs del virus Bunyamwera es un gen no esencial que contribuye a la patogénesis viral. Se ha demostrado que en células de mamíferos, NSs induce el cierre de la síntesis de proteínas del huésped, lo que conduce a la muerte celular. [10] También contrarresta la respuesta antiviral de la célula huésped y parece ser el principal factor de virulencia, [11] actuando a nivel de transcripción al inhibir la transcripción mediada por la ARN polimerasa II. [12] En las células de mosquitos ni la transcripción ni la traducción de la célula huésped se inhiben, [13] y aunque hasta ahora no se ha encontrado ninguna función para la proteína NSs del orthobunyavirus en las células de mosquitos, [14] parece que el comportamiento diferencial de las NSs podría ser uno de los factores responsables de los diferentes resultados de la infección en las líneas celulares de mamíferos y mosquitos. [10]
Antes de 1956 no se conocían casos de infecciones agudas del virus del Valle de Cache (CVV) en humanos. Sin embargo, se han reportado anticuerpos contra el CVV. [15] Un estudio encontró anticuerpos neutralizantes contra el CVV en el 12% de 356 personas encuestadas en Maryland y Virginia en la década de 1960. Estos resultados y otros de encuestas serológicas similares se basan en un muestreo no aleatorio y, por lo tanto, a menudo son difíciles de interpretar. [16]
La enfermedad CVV es una enfermedad neuroinvasiva. [16] De los tres casos humanos confirmados de enfermedad CVV, dos resultaron en meningitis no mortal, y solo el primer caso causó encefalitis mortal y falla multiorgánica.
El primer caso fue el de un hombre de 28 años de Carolina del Norte en 1995. Es probable que se infectara con el virus a través de mosquitos durante un viaje de caza de ciervos. Los primeros síntomas del paciente fueron dolor muscular, fiebre, escalofríos y dolor de cabeza. Comenzó a vomitar al día siguiente de la aparición de los primeros síntomas. Seis días después del inicio de la enfermedad aparecieron síntomas más graves, incluyendo confusión, taquicardia (frecuencia cardíaca elevada), sarpullido, conjuntivitis bilateral y meningismo. Al día siguiente, el paciente se volvió hipotenso y delirante. Más tarde se produjo insuficiencia respiratoria, convulsiones y necrosis de los dedos de las manos y los pies. Una pierna fue amputada debido a una extensa necrosis muscular y cutánea. Siete meses después del inicio de la enfermedad, el paciente murió de complicaciones pulmonares. El agente causal fue identificado como un virus de la familia Bunyaviridae mediante microscopía electrónica. Luego se identificó genéticamente como CVV. La viremia se registró siete días después del inicio de la fiebre; Este es un período de viremia más largo que el que normalmente se observa en casos de infecciones por Bunyaviridae. [15]
El segundo caso humano de CVV fue el de un hombre de 41 años de Wisconsin en octubre de 2003. Desarrolló una enfermedad aguda con náuseas, vómitos, fatiga y dolor de cabeza intensos. Se le diagnosticó meningitis aséptica aguda. Después de tres días, el paciente fue dado de alta del hospital; informó que se sentía completamente recuperado cuatro meses después, aunque experimentó dolores de cabeza con más frecuencia de lo habitual. El agente causal se observó con microscopía electrónica como viriones morfológicamente similares a los bunyavirus. La secuenciación de nucleótidos identificó el virus como CVV. [16]
El tercer caso humano de CVV fue el de una mujer de 63 años de Nueva York, en septiembre de 2011. Cuando fue admitida en el hospital, sus síntomas eran fiebre, dolor de cabeza, rigidez de nuca y fotofobia. Una semana antes había notado una lesión en el brazo, que cuando empezó a desaparecer le apareció un sarpullido que se extendió. Luego desarrolló fiebre y síntomas de meningitis. La paciente fue dada de alta, pero regresó al día siguiente con náuseas y vómitos. Se le diagnosticó meningitis aséptica. Fue dada de alta cuatro días después. Dos meses después, informó que seguía teniendo dificultades para encontrar palabras y dolores de cabeza. El CVV fue identificado como el agente causal mediante PCR, y el análisis de secuencias confirmó esta identificación. [4]
Es probable que la enfermedad por CVV no se notifique lo suficiente. Se han notificado muy pocos casos humanos a pesar de su amplia distribución geográfica y la gran cantidad de especies de mosquitos que la transmiten. [4] La rareza del diagnóstico de la enfermedad por CVV se debe en parte al hecho de que los laboratorios rara vez realizan pruebas para detectar el CVV. Por lo tanto, aún se desconoce la verdadera incidencia de la enfermedad por CVV y su espectro clínico completo. [16] Dada la amplia distribución del CVV y otros virus del mismo serogrupo en los Estados Unidos, es posible que algunos casos inexplicables de insuficiencia multiorgánica grave, anomalías congénitas y encefalitis viral humana puedan deberse al CVV o virus similares. Se necesita más investigación de estos casos. [15]
El virus Cache Valley es el Orthobunyavirus más común en América del Norte, [17] y aunque fue aislado en 1956, solo se relacionó con la enfermedad en Texas en 1987 durante una gran ocurrencia de corderos abortados y malformados en un rebaño de ovejas. [18] Sin embargo, el virus no solo infecta a las ovejas, ya que en 2002 una encuesta realizada en 22 estados mostró que el 28% del ganado expresó anticuerpos específicos al CVV. [19] El virus Cache Valley también se ha identificado como una causa de anomalías fetales en cabras. [20] Otras encuestas serológicas también han mostrado anticuerpos al CVV en rumiantes domésticos y salvajes , junto con caballos . De los rumiantes salvajes, los ciervos tienen una seroprevalencia muy alta. Con una viremia que dura de 1 a 3 días, pueden propagar fácilmente el virus a vectores como los mosquitos Culicoides y los mosquitos del grupo Aedes , Anopheles , Coquillettidia y Culiseta . Por lo tanto, los ciervos tienden a actuar como huéspedes amplificadores del virus. [17]
Si bien el virus puede replicarse en animales adultos, además de una leve respuesta febril en algunos casos, no hay síntomas conocidos de infección. [17] [21] Hay un período rápido de viremia antes de la seroconversión y la infección se elimina rápidamente por el sistema inmunológico del animal . [21] Sin embargo, si el animal está embarazada y no está protegido por anticuerpos de una infección previa, el virus de Cache Valley puede ser muy letal para un feto en desarrollo. [21]
Los síntomas que desarrolla el feto a causa de la infección por CVV dependen en gran medida de la edad. Antes de los 28 días de gestación, el embrión suele morir y es reabsorbido por la madre. [22] Entre los 28 y los 45 días de gestación, la infección provoca malformaciones en el feto en desarrollo y, en ocasiones, abortos. Al principio de esta ventana, entre los 28 y los 36 días, el virus provoca defectos tanto del sistema nervioso central como del sistema musculoesquelético, mientras que después de los 36 días de gestación la infección solo provoca deformidades musculoesqueléticas. [17] La muerte del feto suele producirse entre los 27 y los 35 días de gestación, cuando los tejidos del sistema nervioso central son más susceptibles. [17] Después de los 45-50 días de gestación, no se espera que la infección por CVV produzca efectos nocivos. [22] Después de los 76 días, el feto tiene un sistema inmunitario funcional y se producen anticuerpos contra el virus. [17]
Las autopsias de fetos infectados muestran lesiones graves en el cerebro y la columna vertebral, que van desde tamaño microscópico hasta la ausencia de secciones enteras del cerebro. [17] [21] En un caso de laboratorio, los hemisferios cerebrales no eran más que sacos llenos de líquido que se rompían fácilmente. [23] Las deformaciones musculoesqueléticas más comunes incluyen artrogriposis y masa muscular muy reducida, y los casos más graves presentan tortícolis , escoliosis y cifosis . [23] Aunque la mayoría de los corderos afectados nacen muertos, los que sobreviven suelen estar tan débiles que mueren a los pocos minutos de nacer. [24] Durante el tiempo que están vivos, se informa que estos corderos actúan de forma anormal, como actuar débiles, somnolientos o caminar de forma inestable. [25]
Cuando se infectaron ovejas experimentalmente con el virus Akabane , un virus teratogénico del género Orthobunyavirus estrechamente relacionado con el virus Cache Valley, se demostró que el virus se replicaba en las células trofoblásticas de la placenta . Cuando el virus atravesó la placenta e infectó al feto en desarrollo, mostró un tropismo por las células fetales inmaduras del sistema nervioso central y el músculo esquelético. [21] También se ha identificado hidranencefalia en cabritos con presunta infección in utero con el virus Cache Valley. [20]
El virus del Valle de Cache fue aislado por primera vez de mosquitos en Utah en 1956. [26] Su nombre deriva de Cache Valley, un valle agrícola ubicado en el norte de Utah y el sureste de Idaho. Es endémico de América del Norte, específicamente Canadá, México y Estados Unidos. [21] El primer caso humano confirmado ocurrió el 2 de noviembre de 1995. En Texas en 1987, el CVV fue descrito como un posible agente causal de la enfermedad en ovejas. [18] La población de venados de cola blanca ha sido identificada como un reservorio natural potencial . [4]
Actualmente, no existe una vacuna ni un tratamiento conocido disponible para el CVV. [27] El método más eficaz para proteger a los rumiantes del CVV es minimizar su exposición a áreas infestadas de mosquitos durante y poco después de la temporada de reproducción. [27] Con respecto a la seguridad de los humanos, se recomienda que se tomen las precauciones necesarias, como usar repelente de mosquitos o varias capas de ropa, cuando se expongan a áreas infestadas de mosquitos.