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Transportador de monoamina vesicular 2

Distribución de VMAT2 en el cerebro humano.

El miembro 2 de la familia de transportadores de solutos 18 ( SLC18A2 ), también conocido como transportador de monoamina vesicular 2 ( VMAT2 ), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen SLC18A2 . [5] SLC18A2 es una proteína de membrana integral que transporta monoaminas (en particular, neurotransmisores como dopamina , noradrenalina , serotonina e histamina ) desde el citosol celular hasta las vesículas sinápticas . [6] En las neuronas liberadoras de dopamina de la vía nigroestriatal y la vía mesolímbica , la función de SLC18A2 también es necesaria para la liberación vesicular del neurotransmisor GABA . [7]

Sitios de unión y ligandos

Se cree que SLC18A2 posee al menos dos sitios de unión distintos, que se caracterizan por la unión de tetrabenazina (TBZ) y reserpina al transportador. [8] La anfetamina (sitio TBZ) y la metanfetamina (sitio reserpina) se unen en sitios distintos en SLC18A2 para inhibir su función. [8] Los inhibidores de SLC18A2 como la tetrabenazina y la reserpina reducen la concentración de neurotransmisores monoamínicos en la hendidura sináptica al inhibir la captación a través de SLC18A2; la inhibición de la captación de SLC18A2 por estos fármacos previene el almacenamiento de neurotransmisores en vesículas sinápticas y reduce la cantidad de neurotransmisores que se liberan a través de la exocitosis . Aunque muchas anfetaminas sustituidas inducen la liberación de neurotransmisores de vesículas a través de SLC18A2 mientras inhiben la captación a través de SLC18A2, pueden facilitar la liberación de neurotransmisores monoamínicos en la hendidura sináptica al invertir simultáneamente la dirección del transporte a través de las proteínas de transporte de membrana plasmática primarias para monoaminas (es decir, el transportador de dopamina , el transportador de noradrenalina y el transportador de serotonina ) en neuronas monoamínicas. Otros inhibidores de SLC18A2 como GZ-793A inhiben los efectos reforzantes de la metanfetamina, pero sin producir efectos estimulantes o reforzantes por sí mismos. [9]

Los investigadores han descubierto que inhibir el transportador de dopamina (pero no el SLC18A2) bloqueará los efectos de la anfetamina y la cocaína; mientras que, en otro experimento, se observó que inhabilitar el SLC18A2 (pero no el transportador de dopamina) impide cualquier acción notable en animales de prueba después de la administración de anfetamina pero no de la administración de cocaína. Esto sugiere que la anfetamina puede ser un sustrato atípico con poca o ninguna capacidad para prevenir la recaptación de dopamina a través de la unión al transportador de dopamina pero, en cambio, lo usa para ingresar a una neurona donde luego interactúa con el SLC18A2 para inducir el eflujo de dopamina desde sus vesículas al citoplasma, con lo cual los transportadores de dopamina con sustratos de anfetamina unidos mueven esta dopamina recientemente liberada a la hendidura sináptica. [10]

Inhibición

La SLC18A2 es esencial para permitir la liberación de neurotransmisores desde las terminales axónicas de las neuronas monoaminérgicas hacia la hendidura sináptica . Si la función de la SLC18A2 se inhibe o se ve comprometida, los neurotransmisores monoaminérgicos como la dopamina no pueden liberarse hacia la sinapsis a través de los mecanismos de liberación típicos (es decir, la exocitosis resultante de los potenciales de acción ).

Los consumidores de cocaína muestran una marcada reducción de la inmunorreactividad de SLC18A2. Aquellos con trastornos del estado de ánimo inducidos por la cocaína mostraron una pérdida significativa de la inmunorreactividad de SLC18A2; esto podría reflejar daño a las terminales axónicas de dopamina en el cuerpo estriado . Estos cambios neuronales podrían desempeñar un papel en causar trastornos del estado de ánimo y de los procesos motivacionales en los consumidores con una adicción más grave . [11]

Inducción

Hasta la fecha, no se ha demostrado que ningún agente interactúe directamente con SLC18A2 de una manera que promueva su actividad. Un modulador alostérico positivo de VMAT2 sigue siendo un objetivo difícil de alcanzar en la investigación sobre la adicción y la enfermedad de Parkinson. [12] [13] Sin embargo, se ha observado que ciertos antidepresivos tricíclicos y tetracíclicos (así como un extracto de Sceletium tortuosum con alto contenido de mesembrina ) pueden aumentar la actividad de VMAT2 in vitro, aunque se desconoce si esto se debe a una interacción directa. [14] [15]

En la cultura popular

El genetista Dean Hamer ha sugerido que un alelo particular del gen SLC18A2 se correlaciona con la espiritualidad utilizando datos de una encuesta sobre tabaquismo, que incluía preguntas destinadas a medir la "autotrascendencia". Hamer realizó el estudio de espiritualidad de forma paralela, independientemente del estudio sobre tabaquismo del Instituto Nacional del Cáncer . Sus hallazgos fueron publicados en el libro de venta masiva The God Gene: How Faith Is Hard-Wired into Our Genes . [16] [17] El propio Hamer señala que el SLC18A2 desempeña, como mucho, un papel menor en la influencia de la espiritualidad. [18] Además, la afirmación de Hamer de que el gen SLC18A2 contribuye a la espiritualidad es controvertida. [18] El estudio de Hamer no ha sido publicado en una revista revisada por pares y un nuevo análisis de la correlación demuestra que no es estadísticamente significativa. [18] [19]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000165646 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000025094 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Surratt CK, Persico AM, Yang XD, Edgar SR, Bird GS, Hawkins AL, et al. (marzo de 1993). "Un transportador de monoaminas de vesícula sináptica humana predice modificaciones postraduccionales, revela la localización de genes en el cromosoma 10 e identifica RFLP de TaqI". FEBS Letters . 318 (3): 325–330. Bibcode :1993FEBSL.318..325S. doi : 10.1016/0014-5793(93)80539-7 . PMID  8095030. S2CID  8062412.
  6. ^ Eiden LE, Schäfer MK, Weihe E, Schütz B (febrero de 2004). "La familia de transportadores de aminas vesiculares (SLC18): antiportadores de aminas/protones necesarios para la acumulación vesicular y la secreción exocitótica regulada de monoaminas y acetilcolina". Pflügers Archiv . 447 (5): 636–640. doi :10.1007/s00424-003-1100-5. PMID  12827358. S2CID  20764857.
  7. ^ Tritsch NX, Ding JB, Sabatini BL (octubre de 2012). "Las neuronas dopaminérgicas inhiben la producción estriatal a través de la liberación no canónica de GABA". Nature . 490 (7419): 262–266. Bibcode :2012Natur.490..262T. doi :10.1038/nature11466. PMC 3944587 . PMID  23034651. 
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  9. ^ Alvers KM, Beckmann JS, Zheng G, Crooks PA, Dwoskin LP, Bardo MT (noviembre de 2012). "El efecto del inhibidor de VMAT2 GZ-793A en la reanudación de la búsqueda de metanfetamina en ratas". Psicofarmacología . 224 (2): 255–262. doi :10.1007/s00213-012-2748-3. PMC 3680349 . PMID  22638813. 
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  13. ^ Lohr KM, Bernstein AI, Stout KA, Dunn AR, Lazo CR, Alter SP, et al. (julio de 2014). "El aumento del transportador de monoamina vesicular mejora la liberación de dopamina y se opone a la neurodegeneración relacionada con la enfermedad de Parkinson in vivo". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 111 (27): 9977–9982. Bibcode :2014PNAS..111.9977L. doi : 10.1073/pnas.1402134111 . PMC 4103325 . PMID  24979780. 
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