La integrina α4β1 ( antígeno 4 muy tardío ) es un dímero de integrina . Está compuesta por CD49d (alfa 4) y CD29 (beta 1). La subunidad alfa 4 tiene 155 kDa y la subunidad beta 1 tiene 150 kDa. [1]
La integrina VLA-4 se expresa en las superficies celulares de las células madre , células progenitoras , células T y B , monocitos , células asesinas naturales , eosinófilos , pero no de los neutrófilos . Su función es promover una respuesta inflamatoria por parte del sistema inmunitario ayudando en el movimiento de los leucocitos hacia el tejido que requiere inflamación. [2] Es un actor clave en la adhesión celular . [3]
Sin embargo, VLA-4 no se adhiere a sus ligandos apropiados hasta que los leucocitos son activados por agentes quimiotácticos u otros estímulos (a menudo producidos por el endotelio u otras células en el sitio de la lesión). Los ligandos primarios de VLA-4 incluyen VCAM-1 y fibronectina . [4] Una quimiocina activadora es SDF-1 . Después de la unión de SDF-1, la integrina sufre un cambio conformacional de los dominios alfa y beta que es necesario para conferir alta afinidad de unión para las moléculas de adhesión endotelial. Este cambio se logra mediante la interacción de talina o kindlina con las partes de VLA-4 en el interior de la superficie de la célula. [4]
La expresión de VLA-4 en la membrana plasmática está regulada por diferentes factores de crecimiento o quimiocinas según el tipo de célula. En las células T, IL-4 regula a la baja la expresión de VLA-4. En las células CD34 positivas, IL-3 y SCF provocan una regulación positiva, y G-CSF provoca una regulación negativa (las células madre son células CD34 positivas). [4]
La VLA-4 se encuentra en las células madre y progenitoras hematopoyéticas. Estas células se encuentran en la médula ósea, ya que es allí donde se producen, y en el resto del cuerpo. La VLA-4, específicamente la subunidad alfa, es crucial para la localización y circulación de las células progenitoras. En ratones, se ha demostrado que los anticuerpos anti-alfa inyectados dan como resultado un aumento en la circulación y la duración de las células progenitoras. [1] Para que las células madre se desplacen hacia el torrente sanguíneo periférico, la VLA-4 debe estar regulada a la baja en la superficie celular de las PBSC. [5]
Existe la posibilidad de aplicar terapia con células madre mediante la estimulación del cambio conformacional. Esto se está estudiando actualmente en este campo. Cuando se eliminó la unidad alfa en ratones, se produjo una mutación letal embrionaria. [4]
En la esclerosis múltiple (EM), la integrina VLA-4 es esencial en los procesos por los cuales las células T obtienen acceso al cerebro. Permite que las células penetren la barrera hematoencefálica que normalmente restringe el acceso de las células inmunes. Se ha descubierto que la gravedad de la EM está correlacionada positivamente con la expresión de alfa 4. [6] Un enfoque para prevenir una reacción autoinmune ha sido bloquear la acción de VLA-4 (como con natalizumab ) para que las células T patógenas no puedan ingresar al cerebro y, por lo tanto, no puedan atacar la proteína de mielina. [7] [8] Se ha descubierto que en ratones, los anticuerpos anti-integrina alfa 4 dieron como resultado un aumento de células madre circulantes y células progenitoras. Aunque esto fracasó en la investigación inicial sobre la esclerosis múltiple, todavía se está investigando. [4]
Los antagonistas de VLA-4 también han demostrado potencial para el tratamiento de varios trastornos inflamatorios. Además de la EM, se ha considerado un anticuerpo humanizado, el natalizumab, para tratar el asma. [2] Hubo cierto éxito en los ensayos humanos iniciales para tratar la enfermedad de Crohn: se observó una remisión de más del 40%. [9] Sin embargo, el uso de natalizumab, un antagonista de la integrina VLA-4, sigue siendo controvertido debido a varios efectos secundarios, incluida la leucoencefalopatía multifocal progresiva . Se han identificado otros antagonistas alostéricos que disminuyen la afinidad de unión del ligando VLA-4. [10]
Además, se ha demostrado que las interacciones del ligando VLA-4 pueden afectar la sensibilidad a la quimioterapia en pacientes con neoplasias malignas en el tejido formador de sangre. [4]