Hormona cardíaca que aumenta la excreción renal de sodio.
El péptido natriurético auricular ( ANP ) o factor natriurético auricular ( ANF ) es una hormona peptídica natriurética secretada por las aurículas cardíacas que en los seres humanos está codificada por el gen NPPA . [5] Los péptidos natriuréticos (ANP, BNP y CNP ) son una familia de factores hormonales/paracrinos que están relacionados estructuralmente. [6] La función principal del ANP es provocar una reducción en el volumen del líquido extracelular (ECF) expandido al aumentar la excreción renal de sodio . El ANP es sintetizado y secretado por las células del músculo cardíaco en las paredes de las aurículas del corazón . Estas células contienen receptores de volumen que responden al aumento del estiramiento de la pared auricular debido al aumento del volumen sanguíneo auricular .
La reducción del volumen sanguíneo por ANP puede producir efectos secundarios como la reducción del volumen del líquido extracelular (LEC), la mejora de la fracción de eyección cardíaca con la consiguiente mejora de la perfusión de los órganos, la disminución de la presión arterial y el aumento del potasio sérico . Estos efectos pueden verse atenuados o anulados por diversos mecanismos contrarreguladores que actúan simultáneamente sobre cada uno de estos efectos secundarios.
El péptido natriurético cerebral (BNP), un nombre poco apropiado, ya que es secretado por las células musculares cardíacas en los ventrículos del corazón , es similar al ANP en su efecto. Actúa a través de los mismos receptores que el ANP, pero con una afinidad diez veces menor que la del ANP. Sin embargo, la semivida biológica del BNP es el doble de larga que la del ANP, y la del NT-proBNP es incluso más larga, lo que hace que estos péptidos sean mejores opciones que el ANP para las pruebas de sangre de diagnóstico.
Importancia clínica
Miembro de la familia de genes del péptido natriurético, el NPPA codifica una importante molécula de señalización cardíaca conocida como péptido/factor natriurético auricular (ANP). [7] El ANP lleva a cabo funciones endocrinas del corazón. Actúa como diurético al inhibir la reabsorción de sodio en los riñones. El ANP también actúa en el corazón para prevenir la hipertrofia cardíaca y para regular la remodelación vascular y el metabolismo energético. [8] La expresión de NPPA varía a lo largo del desarrollo de los mamíferos hasta la edad adulta. La expresión fetal de NPPA está asociada con la formación del miocardio de la cámara, las células musculares de las aurículas y los ventrículos en el corazón en desarrollo temprano. [9] La expresión temprana de este gen se ha asociado con la hipertrofia ventricular tanto en modelos in vitro como in vivo . [10] Las variantes de NPPA afectan las concentraciones plasmáticas de ANP, los niveles de presión arterial y las enfermedades cardiovasculares como la fibrilación auricular (FA). [11] Se encontró que los ratones deficientes en ANP tenían un gran aumento en el peso del corazón y del ventrículo izquierdo en respuesta a la sobrecarga de volumen, que normalmente se previene con una regulación adecuada de la presión arterial. [12] Utilizando un modelo de rata knock-in (KI), los investigadores encontraron que una variante humana asociada a FA en NPPA causaba inflamación, activación de fibroblastos, fibrosis auricular y FA en ratas KI. [13] Estos hallazgos sugieren que NPPA es un gen crítico en el desarrollo cardíaco y la disfunción de este gen puede conducir a problemas cardíacos a través de niveles alterados de ANP.
Descubrimiento
El descubrimiento de un factor natriurético (uno que promueve la excreción renal de sal y agua) fue reportado por primera vez por Adolfo José de Bold en 1981 cuando se encontró que los extractos auriculares de rata contenían una sustancia que aumentaba la producción de sal y orina en el riñón. [14] Más tarde, la sustancia fue purificada del tejido cardíaco por varios grupos y se denominó factor natriurético auricular (ANF) o ANP. [15]
El ANP se sintetiza como una preprohormona inactiva , codificada por el gen NPPA humano ubicado en el brazo corto del cromosoma 1. [ 6] El gen NPPA se expresa principalmente en los miocitos auriculares y consta de 2 intrones y tres exones , y la traducción de este gen produce un polipéptido de 151 aminoácidos de alta masa molecular conocido como preproANP. [17] La preprohormona se activa mediante una modificación postraduccional que implica la escisión de la secuencia señal de 25 aminoácidos para producir proANP, un péptido de 126 aminoácidos que es la forma principal de ANP almacenada en los gránulos intracelulares de las aurículas . [17] Después de la estimulación de las células auriculares, el proANP se libera y se convierte rápidamente en el ANP maduro C-terminal de 28 aminoácidos en la superficie celular por la serina proteasa transmembrana cardíaca corina . [18] [19] Recientemente, se descubrió que el ANP también puede ser O -glicosilado . [20]
Aumento de la concentración de sodio ( hipernatremia ), aunque la concentración de sodio no es el estímulo directo para el aumento de la secreción de ANP [21]
Guanilil ciclasa A (GC-A), también conocida como receptor del péptido natriurético A (NPRA/ANP A ) o NPR1
Guanilil ciclasa B (GC-B), también conocida como receptor del péptido natriurético B (NPRB/ANP B ) o NPR2
receptor de depuración del péptido natriurético (NPRC/ANP C ) o NPR3
El NPR-A y el NPR-B tienen un único segmento que abarca la membrana con un dominio extracelular que se une al ligando . [ cita requerida ] El dominio intracelular mantiene dos dominios catalíticos de consenso para la actividad de la guanilil ciclasa. La unión de un péptido natriurético induce un cambio conformacional en el receptor que causa la dimerización y activación del receptor. [ cita requerida ]
La unión del ANP a su receptor provoca la conversión de GTP a cGMP y aumenta el cGMP intracelular. Como consecuencia, el cGMP activa una quinasa dependiente de cGMP ( PKG o cGK) que fosforila proteínas en residuos específicos de serina y treonina. En el túbulo colector medular , el cGMP generado en respuesta al ANP puede actuar no solo a través de PKG sino también a través de la modulación directa de los canales iónicos. [22]
El NPR-C funciona principalmente como un receptor de depuración al unirse y secuestrar ANP de la circulación. Todos los péptidos natriuréticos están unidos al NPR-C. [ cita requerida ]
Efectos fisiológicos
El mantenimiento del volumen (espacio) del LEC y su subcompartimento, el espacio vascular, es crucial para la supervivencia. [ cita requerida ] Estos compartimentos se mantienen dentro de un rango estrecho, a pesar de las amplias variaciones en la ingesta de sodio en la dieta. Hay tres sistemas de regulación del volumen: dos sistemas de ahorro de sal, el sistema renina-angiotensina-aldosterona ( SRAA ) y el sistema simpático renal (SSR); y el sistema de la hormona del péptido natriurético (NP) excretor de sal. Cuando el espacio vascular se contrae, el SRAA y el SSR se "activan"; cuando las aurículas se expanden, los NP se "activan". Cada sistema también suprime su(s) sistema(s) de contrapeso. Los NP se producen en el tejido cardíaco, intestinal, renal y suprarrenal: el ANP es uno de una familia de NP cardíacos; otros son BNP , CNP y DNP . [16]
El ANP se une a un conjunto específico de receptores , los receptores de ANP . La unión del agonista del receptor provoca un aumento de la excreción renal de sodio, lo que produce una disminución del LEC y del volumen sanguíneo. Los efectos secundarios pueden ser una mejora de la fracción de eyección cardíaca y una reducción de la presión arterial sistémica. [ cita requerida ]
Renal
El ANP actúa sobre el riñón para aumentar la excreción de sodio y agua ( natriuresis ) de las siguientes maneras: [23] [24]
El conducto colector medular es el principal sitio de regulación de la excreción de sodio por parte del ANP. [25] El ANP afecta los canales de sodio tanto en el lado apical como en el basolateral. [25] El ANP inhibe el ENaC en el lado apical y la bomba de ATPasa de sodio y potasio en el lado basolateral de una manera dependiente de la cGMP PKG , lo que resulta en una menor reabsorción de sodio y una mayor excreción de sodio. [26]
El ANP aumenta la tasa de filtración glomerular y la permeabilidad glomerular. [25] El ANP dilata directamente la arteriola aferente y contrarresta la vasoconstricción inducida por noradrenalina de la arteriola aferente. [26] Algunos estudios sugieren que el ANP también contrae la arteriola eferente, pero este no es un hallazgo unánime. [26] El ANP inhibe el efecto de la angiotensina II sobre las células mesangiales, relajándolas. [26] El ANP aumenta el radio y el número de poros glomerulares, aumentando así la permeabilidad glomerular y dando como resultado una mayor carga de filtración de sodio y agua. [25]
Aumenta el flujo sanguíneo a través de los vasos rectos, lo que eliminará los solutos (cloruro de sodio (NaCl) y urea) del intersticio medular. La menor osmolaridad del intersticio medular conduce a una menor reabsorción de líquido tubular y a una mayor excreción.
El ANP tiene el efecto opuesto a la angiotensina II en el riñón: la angiotensina II aumenta la retención renal de sodio y el ANP aumenta la pérdida renal de sodio.
Elevación del GMPc del músculo liso vascular mediada por el receptor de membrana
Inhibición de los efectos de las catecolaminas
Promueve la remodelación de la arteria espiral uterina, lo cual es importante para prevenir la hipertensión inducida por el embarazo. [27]
Cardíaco
El ANP inhibe la hipertrofia cardíaca en la insuficiencia cardíaca, así como la fibrosis. [28] La fibrosis se inhibe al impedir que los fibroblastos entren en el tejido cardíaco y se repliquen, además de disminuir la inflamación. [28] El ANP previene la hipertrofia al inhibir la entrada de calcio causada por la noradrenalina. [28]
La reexpresión de NPRA rescata el fenotipo. [ cita requerida ]
Tejido adiposo
Aumenta la liberación de ácidos grasos libres del tejido adiposo. Las concentraciones plasmáticas de glicerol y ácidos grasos no esterificados aumentan con la infusión intravenosa de ANP en humanos.
Activa los receptores de guanilil ciclasa tipo A de la membrana plasmática del adipocito NPR-A
Aumenta los niveles intracelulares de GMPc que inducen la fosforilación de una lipasa sensible a hormonas y perilipina A a través de la activación de una proteína quinasa dependiente de GMPc -I (cGK-I).
No modula la producción de AMPc ni la actividad de PKA .
Sistema inmunitario
El ANP es producido localmente por varias células inmunes. Se ha demostrado que el ANP regula varias funciones del sistema inmune innato y adaptativo , y que tiene efectos citoprotectores . [29]
El ANP modula la inmunidad innata al aumentar la defensa contra microbios extracelulares e inhibir la liberación de marcadores proinflamatorios y la expresión de moléculas de adhesión. [29]
Existe evidencia de efectos citoprotectores del ANP en el miocardio, células lisas vasculares, endoteliales, hepatocitos y células tumorales. [29]
Degradación
La modulación de los efectos del ANP se logra a través de la degradación gradual del péptido por la enzima endopeptidasa neutra (NEP) . Recientemente, se han desarrollado inhibidores de la NEP, como Sacubitril y Sacubitril/valsartan . Pueden ser clínicamente útiles en el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida.
Biomarcador
Se han detectado fragmentos derivados del precursor de ANP, incluido el péptido señal, pro-ANP N-terminal y ANP, en sangre humana. [30] El ANP y los péptidos relacionados se utilizan como biomarcadores para enfermedades cardiovasculares como accidente cerebrovascular, enfermedad de la arteria coronaria, infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca. [31] [32] [33] [34] Un precursor específico de ANP llamado péptido natriurético proatrial de región media (MRproANP) es un biomarcador altamente sensible en la insuficiencia cardíaca. [35] Los niveles de MRproANP por debajo de 120 pmol/L se pueden utilizar para descartar eficazmente la insuficiencia cardíaca aguda. [35]
Se ha observado que la secreción de grandes cantidades de ANP causa alteraciones electrolíticas (hiponatremia) y poliuria. Estas indicaciones pueden ser un marcador de un mixoma auricular de gran tamaño. [36]
Uso terapéutico y desarrollo de fármacos
Las opiniones sobre el uso de ANP para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca aguda y la enfermedad renal son variadas. [37] Si bien se ha demostrado que esta molécula restaura con éxito algunos parámetros hemodinámicos después de la insuficiencia cardíaca y produce una mejoría clínica de la lesión renal, se desconoce si en última instancia reduce la mortalidad y sus efectos a largo plazo. [38] Por lo tanto, se necesitan realizar más estudios para comprender mejor los efectos terapéuticos del ANP. [38] Se están evaluando homólogos recientemente sintetizados de la molécula de ANP para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca aguda. [39] La investigación preliminar sobre una de estas moléculas, la ularitida, ha demostrado que este fármaco es seguro, bien tolerado y eficaz en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca aguda. [39]
Otros péptidos natriuréticos
El péptido natriurético cerebral (BNP), un nombre poco apropiado, ya que es secretado por los miocitos ventriculares, es similar al ANP en su efecto. Actúa a través de los receptores del péptido natriurético auricular , pero con una afinidad diez veces menor que el ANP. Sin embargo, la semivida biológica del BNP es el doble de larga que la del ANP, y la del NT-proBNP es incluso más larga, lo que hace que estos péptidos sean mejores opciones que el ANP para las pruebas de sangre de diagnóstico.
Además de los péptidos natriuréticos de los mamíferos (ANP, BNP , CNP ), se han aislado otros péptidos natriuréticos con estructura y propiedades similares en otras partes del reino animal. Se ha descrito un péptido natriurético del salmón conocido como péptido cardíaco del salmón [40] y se ha encontrado el péptido natriurético de Dendroaspis (DNP) en el veneno de la mamba verde , así como un NP en una especie de serpiente africana [41] .
Además de estos cuatro, se han identificado cinco péptidos natriuréticos adicionales: péptido natriurético de acción prolongada (LANP), dilatador de vasos, péptido kaliurético, urodilatina y adrenomedulina . [16]
El ANP también se denomina factor natriurético auricular ( ANF ), hormona natriurética auricular ( ANH ), cardionatrina , cardiodilatina ( CDD ) y atriopeptina .
Véase también
Sistema renina-angiotensina : Cuando el flujo sanguíneo a través del aparato yuxtaglomerular disminuye, la presión arterial se considera baja y la corteza suprarrenal secreta aldosterona para aumentar la reabsorción de sodio en el conducto colector, aumentando así la presión arterial.
Reflejo de Bainbridge : en respuesta al estiramiento de la pared de la aurícula derecha, la frecuencia cardíaca aumenta, lo que reduce la presión arterial venosa.
Barorreflejo : Cuando los receptores de estiramiento en el arco aórtico y el seno carotídeo aumentan, se considera que la presión arterial está elevada y la frecuencia cardíaca disminuye hasta reducir la presión arterial.
Hormona antidiurética : el hipotálamo detecta la hiperosmolalidad del líquido extracelular y la glándula pituitaria posterior secreta hormona antidiurética para aumentar la reabsorción de agua en el conducto colector.
Notas
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