Las hainantoxinas (HNTX) son neurotoxinas del veneno de la araña china Haplopelma hainanum . Las hainantoxinas inhiben específicamente los canales de sodio dependientes del voltaje sensibles a la tetrodotoxina , lo que provoca el bloqueo de la transmisión neuromuscular y parálisis. [1] [2] Actualmente, se conocen 13 hainantoxinas diferentes (HNTX-I - HNTX-XIII), pero solo se han investigado en detalle las HNTX-I, -II, -III, -IV y -V. [3]
HNTX-I, HNTX-III, HNTX-IV y HNTX-V son producidos por la araña de pájaro china Haplopelma hainanum (= Ornithoctonus hainana , Selenocosmia hainana ). [1] [2] [4 ] [5 ] [6] [7] [8] [9] [10] [11]
Las hainantoxinas I, III, IV y V muestran una alta homología, incluida la presencia de tres enlaces disulfuro que forman un motivo de nudo de cisteína inhibidor (ICK).
El componente principal del veneno de O. hainana es HNTX-I. [12] Tiene 33 residuos de aminoácidos, con un peso molecular total de 3605-3608 Da. HNTX-I contiene una hoja beta antiparalela de triple cadena corta y cuatro giros beta . [4] Los residuos de aminoácidos His28 y Asp26 son necesarios para la bioactividad de HNTX-I. [13]
La HNTX-II tiene un peso molecular de 4253 Da y contiene 37 residuos de aminoácidos. La secuencia completa de aminoácidos de la HNTX-II es NH2-LFECSV SCEIEK EGNKD CKKKK CKGGW KCKFN MCVKV-COOH. [14]
La estructura de HNTX-III consta de 33-35 residuos de aminoácidos, que forman una lámina beta con conexiones entre Asp7 y Cys9, Tyr21 y Ser23, y Lys27 y Val30. [6] [8]
La HNTX-IV tiene 35 residuos de aminoácidos con un peso molecular total de 3989 Da. La primera hebra consiste en una lámina beta antiparalela. [11] La secuencia completa de aminoácidos de la HNTX-IV es NH2-ECLGFG KGCNPS NDQCCK SSNLVC SRKHRW CKYEI-CONH2. [11] Lys 27, His28, Arg29 y Lys 32 son los residuos de aminoácidos neuroactivos. [1] [5] [10]
La HNTX-V consta de 35 residuos de aminoácidos. [2] La secuencia completa de residuos de aminoácidos de la HNTX-V es NH2-ECLGFG KGCNPS NDQCCK SANLVC SRKHRW CKYEI-COOH. En el sitio de unión activo de la HNTX-V, Lys27 y Arg 29 son los más importantes. [2]
Las hainantoxinas inhiben selectivamente los canales de sodio dependientes de voltaje (VGSC) sensibles a la tetrodotoxina (TTX-S). [1] [5] [6] [9] Los canales de Ca2+ dependientes de voltaje (VGCC), los VGSC resistentes a la tetrodotoxina (TTX-R) y los canales de potasio con retardo rectificador no se ven afectados. [8] HNTX-III y HNTX-IV son parte de la familia Huwentoxin-I. [3] [8] Se cree que las toxinas de la familia Huwentoxin-I se unen al sitio 1 de los canales de sodio. Otras hainantoxinas se unen al sitio 3 de los canales de sodio. HNTX-I bloquea específicamente los canales Nav1.2 de mamíferos y para/tipE de insectos expresados en ovocitos de Xenopus laevis . HNTX-I es un antagonista débil de los VGSC TTX-S de vertebrados, pero es más potente en los VGSC de insectos. [4] [10]
Para el bloqueo de los canales de sodio, se necesitan interacciones electrostáticas o enlaces de hidrógeno. Importante para la interacción electrostática es la presencia de una región cargada positivamente en la toxina, porque el sitio receptor del canal de sodio contiene muchos residuos cargados negativamente. [1] [2] En HNTX-I, los residuos cargados positivamente y un parche hidrofóbico vecinal tienen la mayor influencia en la unión a los canales de sodio. [4] HNTX-IV tiene un parche cargado positivamente que contiene los aminoácidos Arg26, Lys27, His28, Arg29 y Lys32, de los cuales Lys27, Arg29 y Lys32 son los más importantes para la interacción con los VGSC TTX-S. [10] [15] HNTX-V también muestra una interfaz de aminoácidos cargados positivamente que son responsables de la unión con los VGSC TTX-S, donde también Lys27 y Arg29 son los más importantes. Diferencias sutiles en el parche cargado positivamente pueden resultar en propiedades electrostáticas alteradas, causando efectos farmacológicos alterados. [4]
Tabla 1: Valores de IC50 de cuatro subgrupos de hainantoxinas
Se cree que HNTX-I, HNTX-III, HNTX-IV y HNTX-V se unen al sitio 1 de los canales de sodio dependientes de voltaje, de manera similar a TTX, y bloquean así el poro del canal. No alteran la cinética de activación e inactivación. [1] [4] La selectividad iónica de las VGSC no se modifica por la hainantoxina. [8] [9] El modo de acción de HNTX-II no está claro, pero es poco probable que involucre a los canales de sodio. [14]
Las toxinas de Hainan pueden afectar tanto a vertebrados como a invertebrados. La HNTX-I no tiene un efecto significativo en insectos o ratas. [2] [12] La HNTX-III y la HNTX-IV provocan contracciones espontáneas del músculo del diafragma y del músculo liso del conducto deferente de la rata. [8] [9] La HNTX-III y la HNTX-IV pueden paralizar a las cucarachas, y la HNTX-IV puede incluso paralizar a las ratas. [15]
La inyección intracerebroventricular en ratones con HNTX-II muestra una LD50 de 1,41 μg/g. El valor de LD50 intraperitoneal de HNTX-IV en ratones es de 0,2 mg/kg. [8] [9] La HNTX-III es 40 veces más potente que la HNTX-IV. [8]
HNTX-III y HNTX-IV tienen un efecto antagónico sobre la toxina BMK-I, una proteína tóxica en el veneno del escorpión Buthus martensii . [8]