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topotecán

Topotecán , vendido bajo la marca Hycamtin, entre otras, es un medicamento quimioterapéutico que es un inhibidor de la topoisomerasa . Es un análogo sintético soluble en agua del compuesto químico natural camptotecina . Se utiliza en forma de sal clorhidrato para tratar el cáncer de ovario , cáncer de pulmón y otros tipos de cáncer.

Después de que GlaxoSmithKline recibiera la aprobación final de la FDA para el topotecán el 15 de octubre de 2007, se convirtió en el primer inhibidor de la topoisomerasa I para uso oral. [4]

Usos

Usos experimentales

En 2016, se estaban realizando experimentos para el neuroblastoma , el glioma del tronco encefálico , el sarcoma de Ewing y el síndrome de Angelman . Además, el topotecán se está tratando experimentalmente el cáncer de pulmón de células no pequeñas , el cáncer colorrectal , el cáncer de mama , el linfoma no Hodgkin , el cáncer de endometrio y el oligodendroglioma . [10]

síndrome de angelman

El síndrome de Angelman es un trastorno neurogenético caracterizado por graves retrasos en el desarrollo, convulsiones, alteraciones del habla y físicas. Es una enfermedad epigenética y otros tratamientos se centran en los síntomas. Es causada por una deleción o mutación del alelo materno de la proteína ubiquitina ligasa E3A. [11] UBE3A se expresa en la mayoría de los tejidos corporales. Sin embargo, en las neuronas sólo se expresa la copia materna del gen. UBE3A se encuentra en el cromosoma 15 y la copia paterna del gen está impresa genéticamente y silenciada por una transcripción de ARN antisentido . El centro de control de copia materno del gen está metilado, lo que suprime la transcripción en dirección antisentido, mientras que el centro de control de copia paterno no está metilado. [12]

El tratamiento implica reactivar el silenciamiento del alelo paterno permitiendo que se transcriba el alelo UBE3A paterno normal. UBE3A, en función normal, agrega cadenas de ubiquitina a las proteínas para apuntar a proteínas innecesarias o dañadas para su degradación por el proteosoma . [13]

16 inhibidores de la topoisomerasa unsilence paterno UBE3A. Las topoisomerasas son enzimas que regulan el desenrollado del ADN. [14] De estos 16 inhibidores, se encontró que el topotecán induce la regulación positiva más fuerte de UBE3A. [15] Las enzimas se unen al ADN y cortan la columna vertebral de fosfato, lo que permite que el ADN se desenrolle. Topotecán activa el silenciamiento del alelo paterno UBE2A al reducir la transcripción de una transcripción antisentido. El topotecán inhibe la topoisomerasa I y restaura los niveles de UBE3A al rango de tipo salvaje en neuronas picadas cultivadas. [11]

Se utilizaron ratones transgénicos con un UBE3A marcado con fluorescencia para probar la eficacia de reactivar el silenciamiento de la copia paterna. [12] Cuando se probó en ratones in vivo , el topotecán afectó el hipocampo , el cuerpo estriado y la corteza cerebral , pero no el cerebelo , a menos que se administrara una dosis más alta (21,6 microgramos/hora durante cinco días). El estudio sugirió que los inhibidores de la topoisomerasa tienen el potencial de producir una proteína UBE3A que funciona normalmente. La mayoría de los síntomas debidos al síndrome de Angelman se tratan tradicionalmente mediante logopedia , fisioterapia y terapia ocupacional . A menudo se recetan medicamentos anticonvulsivos, ya que las convulsiones son un síntoma común del síndrome de Angelman. [16] Estos tratamientos se dirigen únicamente a los síntomas.

Este medicamento se ha administrado a pacientes con cáncer. Fue bien tolerado cuando se administró a pacientes pediátricos y adultos.

Mecanismo de acción

El topotecán es un derivado semisintético de la camptotecina . La camptotecina es un producto natural extraído de la corteza del árbol Camptotheca acuminata . La topoisomerasa-I es una enzima nuclear que alivia la tensión torsional en el ADN al abrir roturas de una sola cadena. [17] Una vez que la topoisomerasa I crea una rotura de una sola hebra, el ADN puede girar frente a la horquilla de replicación que avanza. En entornos fisiológicos, el topotecán está en equilibrio con su forma carboxilato inactiva. [18] La forma lactona activa del topotecán se intercala entre las bases del ADN en el complejo de escisión de la topoisomerasa-I. [19] La unión del topotecán en el complejo de escisión evita que la topoisomerasa-I vuelva a unir la cadena de ADN mellada después de aliviar la tensión. [19] Por lo tanto, esta intercalación atrapa la topoisomerasa-I en el complejo de escisión unido al ADN. [19] Cuando la horquilla de replicación choca con la topoisomerasa I atrapada, se produce daño en el ADN. [19] La cadena de ADN intacta se rompe y las células de los mamíferos no pueden reparar eficientemente estas roturas de doble cadena. [20] La acumulación de complejos de topoisomerasa-I atrapados es una respuesta conocida a los estímulos apoptóticos. [21] Esta alteración previene la replicación del ADN y, en última instancia, conduce a la muerte celular. Este proceso conduce a roturas en la cadena de ADN que resultan en apoptosis . La administración de topotecán regula negativamente su objetivo, la topoisomerasa-I; por lo tanto, se dosifica para maximizar la eficacia y minimizar la toxicidad relacionada. [18] El topotecán a menudo se administra en combinación con paclitaxel como tratamiento de primera línea para el cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio extenso . [18]

Efectos secundarios

Versiones genéricas

En la Unión Europea se han aprobado dos versiones genéricas. En noviembre de 2010, la FDA de EE. UU. aprobó una versión genérica. [22] [23]

Referencias

  1. ^ "Lista de todos los medicamentos obtenida por la FDA con advertencias de recuadro negro (use los enlaces Descargar resultados completos y Ver consulta)". nctr-crs.fda.gov . FDA . Consultado el 22 de octubre de 2023 .
  2. ^ Léger F, Loos WJ, Bugat R, Mathijssen RH, Goffinet M, Verweij J, et al. (Diciembre de 2004). "Modelos basados ​​en mecanismos para la neutropenia inducida por topotecán". Farmacología clínica y terapéutica . 76 (6): 567–78. doi :10.1016/j.clpt.2004.08.008. PMID  15592328. S2CID  37527965.
  3. ^ Gelderblom H, Loos WJ, Sissung TM, Burger H, Nooter K, Soepenberg O, et al. (Julio de 2004). "Efecto del genotipo ABCG2 y la expresión de ARNm sobre la biodisponibilidad del topotecán". Revista de Oncología Clínica . 22 (14 supl.): 2015. doi :10.1200/jco.2004.22.90140.2015. PMID  28015603.
  4. ^ Delgado JL, Hsieh CM, Chan NL, Hiasa H (enero de 2018). "Las topoisomerasas como dianas anticancerígenas". La revista bioquímica . 475 (2): 373–398. doi :10.1042/BCJ20160583. PMC 6110615 . PMID  29363591. 
  5. ^ "La FDA aprueba un fármaco contra el cáncer de ovario". Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU . 29 de mayo de 1996. Archivado desde el original el 19 de enero de 2009.
  6. ^ "Aprobación de la FDA para el clorhidrato de topotecán". Instituto Nacional del Cáncer . Archivado desde el original el 6 de abril de 2015 . Consultado el 7 de febrero de 2009 .
  7. ^ "La FDA aprueba el clorhidrato de topotecán (hycamtin) en combinación con cisplatino para el tratamiento del carcinoma de cuello uterino recurrente o persistente en estadio IVB". FDA/Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos . Archivado desde el original el 7 de noviembre de 2008 . Consultado el 7 de febrero de 2009 .
  8. ^ "Topotecán oral aprobado por la FDA en EE. UU. para SCLC de segunda línea". Charla Onc . Archivado desde el original el 26 de junio de 2009 . Consultado el 7 de febrero de 2009 .
  9. ^ "GSK recibe la aprobación de las cápsulas de Hycamtin (topotecán) para el tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas recidivante".
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Fuentes

enlaces externos