El factor de transcripción T-box TBX15 es una proteína codificada en humanos por el gen Tbx15 , asignado al cromosoma 3 en ratones [5] y al cromosoma 1 en humanos. Tbx15 es un factor de transcripción que desempeña un papel clave en el desarrollo embrionario. Al igual que otros miembros de la subfamilia T-box , Tbx15 se expresa en la notocorda y la línea primitiva , donde ayuda a la formación y diferenciación del mesodermo. Se regula a la baja de forma constante después de la segmentación del mesodermo paraxial . [6]
La expresión de la caja T en general es un requisito para que un embrión permanezca viable. Las mutaciones heterocigotas T-null en ratones dan como resultado colas cortas y algunos defectos en las vértebras sacras. [7] Los embriones homocigotos nulos muestran deformidades extremas con el desarrollo mesodérmico: el eje del cuerpo se acorta, la notocorda no se forma y los somitas posteriores nunca se desarrollan. [7] La muerte embrionaria ocurre alrededor de los 10 días debido a la falla en la formación del alantoides . [7]
Tbx15 desempeña un papel relativamente menor dentro de esta familia. Tbx15 desempeña un papel en el desarrollo del esqueleto. Se asocia principalmente con el desarrollo de las extremidades, la columna vertebral y la cabeza. En particular, se ha demostrado que Tbx15 influye en el desarrollo de la escápula o el omóplato. [8] La expresión de Tbx15 también se observa en los brotes de las extremidades, en la región craneofacial y en la piel. [9] La falta de expresión da como resultado el síndrome de Cousin , un trastorno caracterizado por defectos en el desarrollo craneofacial y malformación de la cintura escapular.
Los efectos de Tbx15 también se han demostrado en la regulación de la diferenciación de los adipocitos, la regulación posicional del mesénquima dorsolateral y el crecimiento de las mitocondrias. Tbx15, junto con SMARCD3 , desencadena el desarrollo de músculos glucolíticos de contracción rápida mediante la activación de la vía de señalización Akt/PKB . [10]
El efecto más notable de Tbx15 es su papel en el desarrollo esquelético. Los ratones mutantes nulos de Tbx15 muestran problemas importantes con el desarrollo esquelético, ya que los condrocitos prehipertróficos y las células precursoras mesenquimales no proliferan como se esperaba. Las plantillas cartilaginosas se reducen, con retrasos en la osificación más adelante en el desarrollo fetal. Esto da como resultado un tamaño óseo reducido, así como alteraciones en la forma del hueso. En la extremidad anterior, la región central de la hoja de la escápula nunca se forma, lo que da como resultado un orificio a través de la propia escápula. [8]
Tbx15 parece desempeñar un papel sinérgico con Gli3 y Alx4 en la formación de las características esqueléticas de la cintura escapular, observándose malformaciones más pronunciadas en los casos en que surgen mutaciones múltiples. [11] Lo más probable es que esto refleje el papel de Tbx15 en la guía posicional de las células progenitoras. Tbx18 está estrechamente relacionado con Tbx15, y generalmente se coexpresa con Tbx15 en el núcleo del esbozo de la extremidad. Sin embargo, los ratones sin Tbx18 no expresan defectos en las extremidades a menos que Pax3 también esté desactivado. [12]
Las mutaciones de Tbx15 pueden presentarse en ratones como un color irregular de la piel o del pelaje. Esto se debe a un papel regulador en la expresión correcta de Agouti. Cuando se desactiva, la expresión de Agouti se desplaza dorsalmente. [13] Esto refleja el papel de Tbx15 en la determinación del límite dorsoventral de las extremidades durante el desarrollo fetal temprano en lugar de cualquier influencia directa en el ectodermo . Ayuda a regular la diferenciación del mesénquima dorsolateral, que a su vez se utiliza para determinar posteriormente la posición e identidad de la dermis dorsal.
La metilación intrauterina de Tbx15 desempeña un papel en el crecimiento fetal general, y la hipometilación tiene un efecto demostrable en el funcionamiento placentario. A continuación se produce una restricción del crecimiento intrauterino vascular , que puede estar relacionada con un aumento de las tasas de preeclampsia . [14] Tbx15 también regula a la baja la masa de mitocondrias y la tasa de expresión mitocondrial basal, y ambas disminuyen significativamente si el gen se sobreexpresa. [15]
El Tbx15 desempeña un papel en la diferenciación de los adipocitos , con una expresión 260 veces mayor en los preadipocitos subcutáneos que en los preadipocitos epididimarios (viscerales). La sobreexpresión de Tbz15 puede provocar una diferenciación deficiente y niveles anormalmente bajos de triglicéridos. [15] Fundamentalmente, el Tbx15 se expresa de forma selectiva en el tejido adiposo marrón y “brite”. Los organismos knockdown no muestran cambios en los adipocitos blancos, pero sí muestran una expresión reducida de los genes marcadores directamente implicados en la expresión de los adipocitos marrones. [16]
El Tbx15 es digno de mención como un marcador potencial para el cáncer, y su sobreexpresión se correlaciona con una reducción de la apoptosis en las células cancerosas. [17]
Las variantes inactivantes bialélicas del gen TBX15 pueden causar una enfermedad hereditaria recesiva llamada síndrome de Cousin . La mutación da como resultado un truncamiento temprano de la proteína, lo que provoca una cadena de aminoácidos sin sentido . La proteína resultante todavía tiene una T-box intacta y todavía es capaz de unirse a la secuencia de ADN objetivo in vitro, pero se degrada rápidamente. [18] Esta enfermedad se asocia con baja estatura, deformidades de la cabeza y la cara y subdesarrollo del omóplato y la pelvis. [18]
El síndrome de Cousin tiene un trastorno equivalente en ratones, conocido como oreja caída; la misma mutación del gen Tbx15 se observa en ambas especies. [18] La oreja caída también produce malformaciones craneofaciales, la mayoría de las ubicaciones y el desarrollo anormales de la oreja. La oreja caída también se asocia con características anormales del color de la piel en ratones debido al papel del Tbx15 en el establecimiento del patrón dorsoventral del color de la piel y el pelaje. [13]