TMLHE

Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens

La trimetillisina dioxigenasa mitocondrial es una enzima que en los humanos está codificada por el gen TMLHE en el cromosoma X. ^{[4] [5] [6]} Las mutaciones en el gen TMLHE que resultan en la interrupción de la biosíntesis de carnitina se han asociado con síntomas de autismo. ^[7]

Estructura

El gen TMHLE está ubicado en el extremo de la región Xq28 con alta inestabilidad genómica, ^[8] y codifica una proteína trimetillisina dioxigenasa, una hidrolasa de hierro no hemo-ferroso dependiente de Fe2+ y 2-oxoglitarato localizada en la matriz mitocondrial . ^[9]

Función

La enzima trimetillisina dioxigenasa cataliza el primer paso de la vía de biosíntesis de carnitina , ^[9] que forma parte de la biosíntesis de aminas. La carnitina es una molécula que desempeña un papel esencial en el transporte de ácidos grasos activados a través de la membrana mitocondrial interna , donde se metabolizan. La proteína codificada convierte la trimetillisina en hidroxitrimetillisina con la reacción (EC 1.14.11.8):

N ₆ ,N ₆ ,N(6)-trimetil-L-lisina + 2-oxoglutarato + O ₂ = 3-hidroxi-N ₆ ,N ₆ ,N(6)-trimetil-L-lisina + succinato + CO ₂ .

y requiere hierro y L- ascorbato como cofactores.

Importancia clínica

Las mutaciones en el gen TMLHE causan deficiencia de épsilon-trimetillisina hidroxilasa (TMLHED), ^{[10] [11]} un error innato del metabolismo en la biosíntesis de carnitina , que puede aumentar los riesgos de desarrollar trastornos del desarrollo neurológico , conductas relacionadas con el autismo y trastornos del espectro autista . ^{[12] [7]}

Interacciones

Se ha demostrado que TMLHE tiene 14 interacciones binarias proteína-proteína, incluidas 12 interacciones de co-complejos. TMLHE parece interactuar con SUGCT. ^[13]

Referencias

1. GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000185973 – Ensembl , mayo de 2017
2. "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
3. "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
4. Rogner UC, Heiss NS, Kioschis P, Wiemann S, Korn B, Poustka A (octubre de 1996). "Análisis transcripcional de la región candidata para la incontinencia pigmentaria (IP2) en Xq28". Genome Research . 6 (10): 922–34. doi : 10.1101/gr.6.10.922 . PMID  8908511.
5. Vaz FM, Ofman R, Westinga K, Back JW, Wanders RJ (septiembre de 2001). "Caracterización molecular y bioquímica de la hidroxilasa de épsilon-N-trimetillisina de rata, la primera enzima de la biosíntesis de carnitina". The Journal of Biological Chemistry . 276 (36): 33512–7. doi : 10.1074/jbc.M105929200 . PMID  11431483.
6. "Entrez Gene: TMLHE trimetillisina hidroxilasa, épsilon".
7. Ziats MN, Comeaux MS, Yang Y, Scaglia F, Elsea SH, Sun Q, Beaudet AL, Schaaf CP (septiembre de 2015). "Mejora de los síntomas de autismo regresivo en un niño con deficiencia de TMLHE tras la suplementación con carnitina". American Journal of Medical Genetics. Parte A. 167A ( 9): 2162–7. doi :10.1002/ajmg.a.37144. PMID  25943046. S2CID  205320608.
8. Monfregola J, Napolitano G, Conte I, Cevenini A, Migliaccio C, D'Urso M, Ursini MV (2007). "Caracterización funcional del gen TMLH: análisis del promotor, hibridación in situ, identificación y mapeo de variantes de splicing alternativo". Gene . 395 (1–2): 86–97. doi :10.1016/j.gene.2007.02.012. PMID  17408883.
9. Monfregola J, Cevenini A, Terracciano A, van Vlies N, Arbucci S, Wanders RJ, D'Urso M, Vaz FM, Ursini MV (2005). "Análisis funcional de variantes de TMLH y definición de dominios necesarios para la actividad catalítica y la orientación mitocondrial". J. Cell. Physiol . 204 (3): 839–47. doi :10.1002/jcp.20332. PMID  15754339. S2CID  25224767.
10. Celestino-Soper PB, Shaw CA, Sanders SJ, Li J, Murtha MT, Ercan-Sencicek AG, Davis L, Thomson S, Gambin T, Chinault AC, Ou Z, German JR, Milosavljevic A, Sutcliffe JS, Cook EH, Stankiewicz P, State MW, Beaudet AL (2011). "El uso de una matriz CGH para detectar variantes del número de copias exónicas en todo el genoma en familias con autismo detecta una nueva deleción en TMLHE". Hum. Mol. Genet . 20 ( 22): 4360–70. doi :10.1093/hmg/ddr363. PMC 3196886. PMID  21865298. 
11. Nava C, Lamari F, Héron D, Mignot C, Rastetter A, Keren B, Cohen D, Faudet A, Bouteiller D, Gilleron M, Jacquette A, Whalen S, Afenjar A, Périsse D, Laurent C, Dupuits C, Gautier C, Gérard M, Huguet G, Caillet S, Leheup B, Leboyer M, Gillberg C, Delorme R, Bourgeron T, Brice A, Depienne C (2012). "El análisis del exoma del cromosoma X en pacientes con trastornos del espectro autista identificó nuevos genes candidatos, incluido TMLHE". Transl Psiquiatría . 2 (10): e179. doi :10.1038/tp.2012.102. PMC 3565810 . PMID  23092983. 
12. "Entrada OMIM - # 300872 - AUTISMO, SUSCEPTIBILIDAD A, LIGANADO AL X 6; AUTSX6".
13. "Se encontraron 14 interacciones binarias para el término de búsqueda TMLHE". Base de datos de interacciones moleculares IntAct . EMBL-EBI . Consultado el 25 de agosto de 2018 .

Lectura adicional

• Hartley JL, Temple GF, Brasch MA (noviembre de 2000). "Clonación de ADN mediante recombinación específica de sitio in vitro". Genome Research . 10 (11): 1788–95. doi :10.1101/gr.143000. PMC  310948 . PMID  11076863.
• Simpson JC, Wellenreuther R, Poustka A, Pepperkok R, Wiemann S (septiembre de 2000). "Localización subcelular sistemática de nuevas proteínas identificadas mediante secuenciación de ADNc a gran escala". EMBO Reports . 1 (3): 287–92. doi :10.1093/embo-reports/kvd058. PMC  1083732 . PMID  11256614.
• Wiemann S, Arlt D, Huber W, Wellenreuther R, Schleeger S, Mehrle A, Bechtel S, Sauermann M, Korf U, Pepperkok R, Sültmann H, Poustka A (octubre de 2004). "De ORFeome a la biología: un canal de genómica funcional". Investigación del genoma . 14 (10B): 2136–44. doi :10.1101/gr.2576704. PMC  528930 . PMID  15489336.
• Monfregola J, Cevenini A, Terracciano A, van Vlies N, Arbucci S, Wanders RJ, D'Urso M, Vaz FM, Ursini MV (septiembre de 2005). "Análisis funcional de las variantes de TMLH y definición de los dominios necesarios para la actividad catalítica y la orientación mitocondrial". Journal of Cellular Physiology . 204 (3): 839–47. doi :10.1002/jcp.20332. PMID  15754339. S2CID  25224767.
• Mehrle A, Rosenfelder H, Schupp I, del Val C, Arlt D, Hahne F, Bechtel S, Simpson J, Hofmann O, Hide W, Glatting KH, Huber W, Pepperkok R, Poustka A, Wiemann S (enero de 2006). "La base de datos LIFEdb en 2006". Nucleic Acids Research . 34 (número de la base de datos): D415-8. doi :10.1093/nar/gkj139. PMC  1347501 . PMID  16381901.
• Monfregola J, Napolitano G, Conte I, Cevenini A, Migliaccio C, D'Urso M, Ursini MV (junio de 2007). "Caracterización funcional del gen TMLH: análisis del promotor, hibridación in situ, identificación y mapeo de variantes de splicing alternativo". Gene . 395 (1–2): 86–97. doi :10.1016/j.gene.2007.02.012. PMID  17408883.