La salinosporamida A ( Marizomib ) es un potente inhibidor del proteasoma que se está estudiando como posible agente anticancerígeno . Entró en la fase I de ensayos clínicos en humanos para el tratamiento del mieloma múltiple , sólo tres años después de su descubrimiento en 2003. [1] [2] Este producto marino natural es producido por las bacterias marinas obligadas Salinispora tropica y Salinispora arenicola , que se encuentran en sedimento oceánico . La salinosporamida A pertenece a una familia de compuestos, conocidos colectivamente como salinosporamidas , que poseen un núcleo bicíclico de γ-lactama-β-lactona densamente funcionalizado .
La salinosporamida A fue descubierta por William Fenical y Paul Jensen del Instituto Scripps de Oceanografía en La Jolla, CA. En la evaluación preliminar, un alto porcentaje de los extractos orgánicos de cepas cultivadas de Salinispora poseían actividades antibióticas y anticancerígenas, lo que sugiere que estas bacterias son un excelente recurso para el descubrimiento de fármacos. La cepa de Salinispora CNB-392 se aisló de una muestra de sedimento marino tratada térmicamente y el fraccionamiento guiado por citotoxicidad del extracto crudo condujo al aislamiento de salinosporamida A. Aunque la salinosporamida A comparte una estructura de anillo bicíclico idéntica con la omuralida, está funcionalizada de manera única. La salinosporamida A mostró una potente citotoxicidad in vitro contra el carcinoma de colon humano HCT-116 con un valor de CI50 de 11 ng ml-1. Este compuesto también mostró una actividad potente y altamente selectiva en el panel de 60 líneas celulares del NCI con un valor medio de GI50 (la concentración requerida para alcanzar el 50% de inhibición del crecimiento) de menos de 10 nM y un diferencial de LC50 superior a 4 log entre resistentes y líneas celulares susceptibles. La mayor potencia se observó contra el cáncer de pulmón de células no pequeñas NCI-H226 , el tumor cerebral SF-539 , el melanoma SK-MEL-28 y el melanoma MDA-MB-435 (anteriormente clasificado erróneamente como cáncer de mama [3] ), todos con LC50. valores inferiores a 10 nM. Se probaron los efectos de la salinosporamida A sobre la función del proteosoma debido a su relación estructural con la omuralida. Cuando se probó contra el proteosoma 20S purificado, la salinosporamida A inhibió la actividad proteolítica proteasómica similar a la quimotripsina con un valor de CI50 de 1,3 nM. [4] Este compuesto es aproximadamente 35 veces más potente que la omuralida que se probó como control positivo en el mismo ensayo. Por lo tanto, la funcionalización única de la estructura central del anillo bicíclico de la salinosporamida A parece haber dado como resultado una molécula que es un inhibidor del proteasoma significativamente más potente que la omuralida. [1]
La salinosporamida A inhibe la actividad del proteasoma modificando covalentemente los residuos de treonina del sitio activo del proteasoma 20S. [ cita necesaria ]
Originalmente se planteó la hipótesis de que la salinosporamida B era un precursor biosintético de la salinosporamida A debido a sus similitudes estructurales. [ cita necesaria ]
Se pensaba que la halogenación del grupo metilo inactivado estaba catalizada por una halogenasa de hierro no hemo. [5] [6] Trabajos recientes que utilizan experimentos de alimentación marcados con 13 C revelan orígenes biosintéticos distintos de la salinosporamida A y B. [5] [7]
Si bien comparten los precursores biosintéticos acetato y la presunta β-hidroxiciclohex-2'-enilalanina ( 3 ), difieren en el origen del bloque de construcción de cuatro carbonos que da lugar a sus diferencias estructurales que involucran al átomo de halógeno . Una vía híbrida de policétido sintasa -péptido sintetasa no ribosómica (PKS-NRPS) es probablemente el mecanismo biosintético en el que el acetil-CoA y la etilmalonil-CoA derivada de butirato se condensan para producir el β-cetotioéster ( 4 ), que luego reacciona con ( 3 ). para generar el precursor lineal ( 5 ).
La primera síntesis estereoselectiva fue informada por Rajender Reddy Leleti y EJCorey. [8] Posteriormente se han informado varias rutas para la síntesis total de salinosporamida A. [8] [9] [10] [11]
Los estudios in vitro que utilizaron proteosomas 20S purificados mostraron que la salinosporamida A tiene una EC50 más baja para la actividad similar a la tripsina (TL) que el bortezomib . Los estudios en modelos animales in vivo muestran una marcada inhibición de la actividad de TL en respuesta a la salinosporamida A, mientras que bortezomib mejora la actividad del proteasoma de TL.
Los resultados iniciales de los ensayos clínicos en etapa inicial de salinosporamida A en pacientes con mieloma múltiple en recaída/refractario se presentaron en la reunión anual de 2011 de la Sociedad Estadounidense de Hematología . [12] Se están realizando más ensayos en etapa temprana del fármaco en varios tipos de cáncer diferentes. [13]
Medios relacionados con las salinosporamidas en Wikimedia Commons