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Ferroportín

La ferroportina-1, también conocida como miembro 1 de la familia de transportadores de solutos 40 (SLC40A1) o transportador regulado por hierro 1 (IREG1), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen SLC40A1 . [5] La ferroportina es una proteína transmembrana que transporta hierro desde el interior de una célula hacia el exterior de la célula. Ferroportin es el único exportador de hierro conocido. [6]

Después de que el hierro de la dieta se absorbe en las células del intestino delgado, la ferroportina permite que el hierro sea transportado fuera de esas células y hacia el torrente sanguíneo. Fpn también media la salida de hierro reciclado de los macrófagos residentes en el bazo y el hígado. [7]

La ferroportina está regulada por la hepcidina, una hormona producida por el hígado; la hepcidina se une a Fpn y limita su actividad de salida de hierro, reduciendo así el suministro de hierro al plasma sanguíneo. [8] Por lo tanto, la interacción entre Fpn y hepcidina controla la homeostasis sistémica del hierro .

Estructura

Los miembros de la familia de las ferroportinas constan de 400 a 800 residuos de aminoácidos , [9] con una histidina altamente conservada en la posición del residuo 32 (H32) y exhiben de 8 a 12 supuestos dominios transmembrana . La Fpn humana consta de 571 residuos de aminoácidos. [9] Cuando H32 muta en ratones, la actividad de transporte de hierro se ve afectada. [10]

Estructuras cristalinas recientes generadas a partir de un homólogo bacteriano de ferroportina (de Bdellovibrio bacteriovorus ) revelaron que la estructura de Fpn se parece a la de los transportadores de la superfamilia de facilitadores principales (MFS). [11] [12] El posible sitio de unión al sustrato está ubicado en la interfaz entre las mitades N-terminal y C-terminal de la proteína, y es accesible alternativamente desde cualquier lado de la membrana celular, [12] de acuerdo con los transportadores MFS.

Función

La salida de hierro mediada por ferroportina se activa con calcio ; Los estudios de Fpn humana expresada en ovocitos de Xenopus laevis demostraron que el calcio es un cofactor necesario para Fpn, pero que Fpn no transporta calcio. [12] Por lo tanto, Fpn no funciona como un antiportador de hierro/calcio. La fuerza impulsora termodinámica de Fpn sigue siendo desconocida.

Además del hierro, se ha demostrado que la ferroportina humana transporta cobalto , zinc , [13] y níquel . [12] Ferroportin también puede funcionar como exportador de manganeso . [14]

Distribución de tejidos

La ferroportina se encuentra en las membranas basolaterales del epitelio intestinal de los mamíferos, que incluyen: [15] [16]

Papel en el desarrollo

La ferroportina-1 juega un papel importante en el cierre del tubo neural y el patrón del cerebro anterior . [17] Los embriones de ratón que carecen del gen Slc40a1 son abortados antes de que se produzca la gastrulación , lo que sugiere que la proteína Fpn1 codificada es necesaria y esencial para el desarrollo embrionario normal. [15] Fpn1 se expresa en las células sincitiotrofoblasto de la placenta y el endodermo visceral de ratones en E7.5. [5] [15] Además, varios estudios retrospectivos han observado una mayor incidencia de espina bífida que se produce después de una ingesta materna baja de hierro durante el desarrollo embrionario y fetal. [18] [19]

Un estudio que examinó las consecuencias de varias mutaciones diferentes del gen de ratón Slc40a1 sugirió que como resultado se produjeron varios defectos graves del tubo neural y de los patrones, incluyendo espina bífida, exencefalia y truncamientos del cerebro anterior, entre otros. [17] Teniendo en cuenta los resultados de los estudios realizados hasta la fecha, parece haber pruebas significativas de que los mecanismos de transporte de hierro intactos son fundamentales para el cierre normal del tubo neural. Además, otros experimentos han sugerido que se requiere el producto y la actividad de Fpn1 a lo largo de todo el eje anteroposterior del animal para garantizar el cierre adecuado del tubo neural. [17]

Papel en la fertilidad

Se sabe que el gen de ferroportina (SLC40A1) se expresa en un nivel bajo en mujeres infértiles. Se descubrió que sus niveles de ARNm estaban regulados negativamente en estas mujeres, específicamente en las células de la granulosa . Es más, la baja expresión de ferroportina también se asocia con la infertilidad cuando se consideran algunas características como la edad y el hábito de fumar. También es importante mencionar que la ferroportina no sólo está regulada negativamente en las células de la granulosa, sino también en las células cervicales de mujeres infértiles, y que la asociación entre la infertilidad y los niveles bajos de ferroportina en estas células se puede observar, nuevamente, cuando se administra el ARNm de ferroportina. Los niveles se ajustaron según la edad y el tabaquismo. [20]

Papel en el metabolismo del hierro.

La ferroportina es inhibida por la hepcidina, que se une a la ferroportina y la internaliza dentro de la célula. [8] Esto da como resultado la retención de hierro dentro de los enterocitos , hepatocitos y macrófagos con la consiguiente reducción de los niveles de hierro en el suero sanguíneo. Esto es especialmente significativo en el caso de los enterocitos que, cuando se eliminan al final de su vida útil, provocan una pérdida significativa de hierro. La hepcidina se sintetiza en respuesta a varias citocinas, como se describe en el artículo sobre Hepcidina , así como en este artículo de Ganz. [21]

La expresión de ferroportina también está regulada por el mecanismo regulador IRP . Si la concentración de hierro es demasiado baja, la concentración de IRP aumenta, inhibiendo así la traducción de ferroportina y aumentando las concentraciones intracelulares de hierro y ferritina . La traducción de ferroportina también está regulada postranscripcionalmente por el micro ARN miR-485-3p, que se produce en respuesta a la deficiencia de hierro. [22]

Significación clínica

Se sabe que las mutaciones en el gen de la ferroportina causan una forma autosómica dominante de sobrecarga de hierro conocida como hemocromatosis tipo 4 o enfermedad de la ferroportina. Los efectos de las mutaciones generalmente no son graves, pero se observa un espectro de resultados clínicos con diferentes mutaciones. Ferroportin también se asocia con la sobrecarga de hierro en África . La ferroportina y la hepcidina son proteínas críticas para la regulación de la homeostasis sistémica del hierro.

familia de proteínas

Ferroportin es parte de la familia ferroportin (Fpn) . Los miembros de la familia se encuentran en eucariotas de animales y plantas, así como en Proteobacteria , un grupo de bacterias. [23]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000138449 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000025993 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
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Otras lecturas

enlaces externos

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