El síndrome de deleción 9q34 es un trastorno genético poco común . Las deleciones terminales del cromosoma 9q 34 se han asociado con hipotonía infantil , una apariencia facial distintiva y discapacidad del desarrollo . Los rasgos faciales típicamente descritos incluyen cejas arqueadas, circunferencia de la cabeza pequeña, hipoplasia de la parte media de la cara , mandíbula prominente y un labio inferior fruncido. Las personas con esta enfermedad a menudo pueden tener impedimentos del habla, como retrasos en el habla. Otras características de esta enfermedad incluyen: epilepsia , defectos congénitos y urogenitales, microcefalia , corpulencia y trastornos psiquiátricos. [1] A partir del análisis de los puntos de ruptura cromosómicos, así como de la secuenciación genética en casos sugestivos, Kleefstra y colegas identificaron a EHMT1 como el gen causante. [4] Este gen es responsable de producir la proteína histona metiltransferasa que funciona para alterar las histonas. En última instancia, las histonas metiltransferasas son importantes para desactivar ciertos genes, necesarios para un crecimiento y desarrollo adecuados. Además, un error de marco de lectura , de sentido erróneo o de sinsentido en la secuencia de codificación de EHMT1 puede provocar esta afección en un individuo. [3]
Síntomas físicos
Síntomas conductuales
A pesar de los efectos asociados a la enfermedad de Kleefstra, no existe información sustancial sobre su letalidad. La mayoría de los casos documentados son de novo , con la excepción de un caso debido a factores hereditarios; sin embargo, algunos casos pueden ser resultado de translocaciones cromosómicas .
En el caso excepcional, la madre transfirió la mutación puntual EHMT1 a su hijo, ya que era portadora de este defecto genético. Según Mitter, et al. (2012), el fenotipo de la madre de la mutación NM_024757.4:c.2712+1G>A mostró mosaicismo en ciertos tejidos. Esta mutación resultó en la omisión del exón 18 en el gen EHMT1, en lugar de eliminarlo a través de los espliceosomas. Sin embargo, en otra transcripción, se colocó un intrón entre el exón 18 y 19 del gen EHMT1. La combinación de la inserción del intrón y el mosaicismo en la madre se transfirió al niño, lo que resultó en la patogénesis de la enfermedad. [6]
En el pasado, las investigaciones demostraron que la gravedad de la enfermedad era directamente proporcional al número de deleciones de EHMT1 que prevalecían en un individuo. Cuanto mayor era la cantidad de deleciones, mayor era la gravedad de la enfermedad. Sin embargo, en estudios recientes, el síndrome de deleción 9q34 se produce cuando el gen EHMT1 no funciona, a diferencia de una deleción estricta. [2]
Las pruebas se realizan al nacer o más tarde, en la primera infancia, a través de: hibridación in situ con fluorescencia (FISH), amplificación de sonda dependiente de ligadura múltiple (MLPA), hibridación genómica comparativa de matriz (aCGH) y secuenciación de EHMT1. [2]
La hibridación in situ de genes ( FISH, por sus siglas en inglés) es una prueba de detección que utiliza sondas multicolores o hibridación genómica comparativa para encontrar irregularidades cromosómicas en un genoma. Puede utilizarse para mapear genes, detectar aneuploidías, localizar tumores, etc. Las sondas multicolores se adhieren a un determinado fragmento de ADN. [7] La MLPA es una prueba que encuentra y registra los números de cambios de copia de ADN mediante el uso de PCR. La MLPA se puede utilizar para detectar tumores en las células gliales del cerebro, así como anomalías cromosómicas. [8] La hibridación genómica comparativa basada en matrices (aCGH, por sus siglas en inglés) rastrea las deleciones y/o amplificaciones cromosómicas utilizando colorantes fluorescentes en secuencias genómicas de muestras de ADN. Las muestras de ADN (que tienen una longitud de 25 a 80 pares de bases) se colocan luego en portaobjetos para observarlas bajo el microscopio. [9] Por último, la secuenciación de EHMT1 es un proceso en el que se elimina una sola hebra de ADN del gen EHMT1 y se agrega ADN polimerasa para sintetizar hebras complementarias. A su vez, esto permite a los científicos trazar la secuencia de ADN de una persona, lo que permite realizar un diagnóstico. [10]
Las manifestaciones individuales son tratadas por un equipo multidisciplinario. [3]
El síndrome de Kleefstra afecta a hombres y mujeres por igual y aproximadamente el 75% de todos los casos documentados son causados por interrupciones de Eu-HMTase1, mientras que solo el 25% son causados por deleciones 9q34.3. [3] No existen estadísticas sobre el efecto que tiene la enfermedad en la expectativa de vida debido a la falta de información disponible. [3]
El síndrome de Kleefstra es una enfermedad nueva que se conoce desde hace pocos años y de la que se han notificado menos de 200 casos. Debido a la falta de casos en todo el mundo, la historia detrás de su origen no está clara. [11]
Un estudio publicado por el American Journal of Human Genetics realizó un análisis de la mutación EHMT1 en 23 pacientes que mostraban síntomas del síndrome de deleción 9q34. Todos los pacientes tenían edades diferentes. Sin embargo, con respecto a todos los análisis, los datos clínicos se centraron en cinco pacientes, la mayoría niños. El primer paciente desarrolló epilepsia en la infancia temprana y tuvo problemas de habla después de los 8 años. Tenía hipoplasia y rasgos faciales prominentes, como labios y boca. El segundo paciente no tenía rastros de insuficiencia mitral (IM) en su historia familiar, pero tenía una ligera hipotonía. La paciente número tres era la mayor, con 36 años, y comenzó a caminar a los 3 años. Más tarde ganó peso a los once años y desarrolló epilepsia a finales de sus veinte años. La cuarta paciente tuvo problemas asociados con la alimentación cuando era niña y se le diagnosticó un desarrollo lento. El paciente número cinco tenía problemas de comportamiento y luchaba contra la IM, además de tener sobrepeso. Los genetistas descubrieron tres nuevas mutaciones en el gen EHMT1. La primera fue una deleción intersticial, mientras que la segunda y la tercera fueron una mutación sin sentido y un desplazamiento del marco de lectura. Sus hallazgos respaldaron la idea de que una alteración en el gen EHMT1 contribuye a la patogénesis del síndrome de Kleefstra. [12]
En otro estudio publicado por el Journal of Medical Genetics , se extrajo el ADN de cuarenta pacientes y se lo sometió a secuenciación MLPA, FISH o EHMT1. Los cuarenta pacientes se dividieron en dos grupos: 1 grupo de 16 pacientes con la deleción 9q34 y 1 grupo de 24 con resultados típicos de FISH/MPLA. Los genetistas examinaron cómo una mutación sin sentido afectaría la función del ADN observando modelos de ADN. Después, analizaron el ADN de cada persona utilizando una de tres pruebas; los resultados para el primer grupo mostraron que seis pacientes tenían la misma deleción del mismo tamaño (700 kb). En el segundo grupo, después de realizar la secuenciación EHMT1, se descubrieron seis mutaciones intragénicas . Los científicos que investigan este experimento concluyen que estas mutaciones pueden ser agentes infecciosos para la enfermedad. Por último, los síntomas conductuales, físicos y psiquiátricos de los pacientes se incluyen en el cuadro de datos. [13]