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S-Nitrosilación

En bioquímica , la S -nitrosilación es la unión covalente de un grupo de óxido nítrico ( −NO ) a un tiol de cisteína dentro de una proteína para formar un S -nitrosotiol (SNO). La S -nitrosilación tiene diversas funciones reguladoras en bacterias , levaduras y plantas y en todas las células de mamíferos . [1] Por lo tanto, funciona como un mecanismo fundamental para la señalización celular a lo largo de la filogenia y representa la gran parte de la bioactividad del NO .

La S -nitrosilación está dirigida con precisión, [2] es reversible, [3] está restringida espaciotemporalmente [4] [5] y es necesaria para una amplia gama de respuestas celulares, [6] incluido el ejemplo prototípico de la autorregulación del flujo sanguíneo mediada por glóbulos rojos que es esencial para la vida de los vertebrados . [7] Aunque originalmente se pensó que involucraba múltiples rutas químicas in vivo , la evidencia acumulada sugiere que la S -nitrosilación depende de la actividad enzimática , lo que implica tres clases de enzimas ( S -nitrosilasas) que operan en conjunto para conjugar NO con proteínas, lo que establece una analogía con la ubiquitinilación . [8] Además de la actividad enzimática, la hidrofobicidad y los valores bajos de pka también juegan un papel clave en la regulación del proceso. [6] La S -nitrosilación fue descrita por primera vez por Stamler et al. y propuesta como un mecanismo general para el control de la función de las proteínas, incluidos ejemplos de regulación activa y alostérica de proteínas por fuentes endógenas y exógenas de NO. [9] [10] [11] Los mecanismos químicos basados ​​en redox para la S -nitrosilación en sistemas biológicos también se describieron concomitantemente. [12] Ejemplos importantes de proteínas cuyas actividades se demostró posteriormente que estaban reguladas por la S -nitrosilación incluyen el receptor de glutamato de tipo NMDA en el cerebro. [13] [14] La S -nitrosilación aberrante después de la estimulación del receptor NMDA vendría a servir como un ejemplo prototípico de la participación de la S -nitrosilación en la enfermedad. [15] La S -nitrosilación contribuye de manera similar a la fisiología y disfunción del músculo cardíaco, de las vías respiratorias y esquelético y del sistema inmunológico, lo que refleja funciones de amplio alcance en células y tejidos. [16] [17] [18] Se estima que ~70% del proteoma está sujeto a la S -nitrosilación y la mayoría de esos sitios están conservados. [19] También se sabe que la S -nitrosilación aparece en la mediación de la patogenicidad en los sistemas de la enfermedad de Parkinson. [20] Por lo tanto, la S -nitrosilación se establece como omnipresente en biología, habiéndose demostrado que ocurre en todos los reinos filogenéticos [21] y se ha descrito como el mecanismo de señalización basado en redox prototípico, [22]

Desnitrosilación

El reverso de la S -nitrosilación es la desnitrosación, un proceso controlado principalmente enzimáticamente. Hasta la fecha se han descrito múltiples enzimas, que se dividen en dos clases principales que median la desnitrosación de proteínas y SNO de bajo peso molecular, respectivamente. La S -nitrosoglutatión reductasa (GSNOR) es un ejemplo de la clase de bajo peso molecular; acelera la descomposición de S -nitrosoglutatión (GSNO) y de proteínas SNO en equilibrio con GSNO. La enzima está altamente conservada desde bacterias hasta humanos. [23] Las proteínas relacionadas con la tiorredoxina (Trx), incluidas Trx1 y 2 en mamíferos, catalizan la desnitrosación directa de S -nitrosoproteínas [24] [25] [26] (además de su papel en la transnitrosilación [27] ). La S -nitrosilación (y desnitrosación) aberrante se ha relacionado con múltiples enfermedades, incluidas enfermedades cardíacas, [18] cáncer y asma [28] [29] [17] así como trastornos neurológicos, incluidos accidentes cerebrovasculares, [30] enfermedades degenerativas crónicas (por ejemplo, enfermedad de Parkinson y Alzheimer) [31] [32] [33] y esclerosis lateral amiotrófica (ELA). [34]

Transnitrosilación

Otro aspecto interesante de la S -nitrosilación incluye la transnitrosilación de proteínas, que es la transferencia de una fracción de NO desde un SNO a los tioles libres en otra proteína. La tiorredoxina (Txn), una proteína disulfuro oxidorreductasa para el citosol y la caspasa 3 son un buen ejemplo donde la transnitrosilación es significativa en la regulación de la muerte celular. [6] Otro ejemplo incluye, los cambios estructurales en la Hb de mamíferos a SNO-Hb en condiciones de agotamiento de oxígeno le ayuda a unirse a AE1 (Intercambio de aniones, una proteína de membrana) y a su vez se transnitrosa más tarde. [35] Se sabe que Cdk5 (una quinasa neuronal específica) se nitrosila en la cisteína 83 y 157 en diferentes enfermedades neurodegenerativas como la EA. Esta SNO-Cdk5 a su vez es Drp1 nitrosada, cuya forma nitrosada puede considerarse como un objetivo terapéutico. [36]

Referencias

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