stringtranslate.com

Robert Clarke (académico)

Robert Clarke es un investigador del cáncer y administrador académico de Irlanda del Norte. Es director ejecutivo del Instituto Hormel , profesor de bioquímica, biología molecular y biofísica en la Universidad de Minnesota [ 1] y profesor adjunto de oncología en la Universidad de Georgetown .

Con su trabajo centrado en la investigación del cáncer de mama , Clarke estudia cómo las hormonas (endógenas y exógenas) y los factores relacionados afectan al cáncer de mama. Es autor de más de 340 publicaciones [2] y tiene 5 patentes concedidas. Su investigación se centra principalmente en determinar el pronóstico de un paciente individual y la probabilidad de que responda a terapias sistémicas específicas. Su laboratorio también estudia la resistencia a los fármacos y el papel de la comunicación entre células en la inactividad y la capacidad de respuesta a las terapias endocrinas en los cánceres de mama que expresan el receptor de estrógeno. [3]

Clarke es miembro electo de la Asociación Estadounidense para el Avance de la Ciencia , [4] la Real Sociedad de Química , la Real Sociedad de Medicina y la Real Sociedad de Biología. Es editor sénior de la revista Cancer Research . [5]

Educación

Clarke estudió en la Universidad del Ulster y se licenció en ciencias biológicas en 1980. Luego se matriculó en la Queen's University de Belfast y obtuvo una maestría en 1982, un doctorado en 1986 y un doctorado en 1999 (cada uno en bioquímica). Completó su formación posdoctoral en la Sección Médica de Mama del Instituto Nacional del Cáncer en 1988. [1]

Carrera

Tras su formación posdoctoral, Clarke se incorporó a la Facultad de Medicina de la Universidad de Georgetown como profesor adjunto de fisiología y biofísica, y fue ascendido a profesor asociado de oncología en 1995 y a profesor en 1999. En 2020, ocupó un puesto en la Universidad de Georgetown como profesor adjunto de oncología. [1]

Clarke también ocupó varios cargos administrativos a lo largo de su carrera. Se desempeñó como secretario/tesorero del Senado de la Universidad de Georgetown de 2004 a 2007, como vicepresidente asociado de GUMC y director de la Organización de Investigación de Posgrado Biomédica de 2007 a 2019, como codirector del Programa de Cáncer de Mama de 2006 a 2020 y como decano de investigación de 2011 a 2019 en la Universidad de Georgetown. Desde 2020 se desempeña como director ejecutivo del Instituto Hormel de la Universidad de Minnesota. [1]

Investigación

El trabajo de Clarke se centra en cómo las hormonas (endógenas y exógenas) y los factores relacionados afectan al cáncer de mama. Inicialmente se centró en las interacciones de las hormonas y los fármacos contra el cáncer, y luego amplió el trabajo a estudios de los mecanismos celulares y moleculares subyacentes que explican cómo los cánceres de mama se vuelven resistentes a las terapias hormonales y citotóxicas. Él y sus colegas han desarrollado una serie de modelos de cáncer de mama resistente a las hormonas que ahora se utilizan en el campo. [6] [7] [8]

Cáncer de mama

El equipo de investigación de Clarke y sus colaboradores descubrieron una nueva red de señalización y un mecanismo de control que contribuye a la regulación hormonal de la proliferación y muerte celular de las células del cáncer de mama en respuesta a los estrógenos, [9] [10] inhibidores de la aromatasa y antiestrógenos [11]. Esta señalización incluye la comunicación entre el retículo endoplasmático y las mitocondrias, y refleja interacciones novedosas dentro de la respuesta de la proteína desplegada. Su grupo también ha identificado el factor regulador del interferón-1 como un gen supresor del cáncer de mama, [12] [13] y ha trabajado en el desarrollo y la aplicación de métodos genómicos y bioinformáticos novedosos en estudios translacionales del cáncer de mama [14] [15].

Aspectos de la resistencia endocrina adquirida en el cáncer de mama

Clarke identificó algunas de las primeras actividades no nucleares de las terapias endocrinas, incluidos los efectos del tamoxifeno y los estrógenos en dosis altas sobre la fluidez de la membrana. [16] En sus estudios sobre la resistencia a los fármacos y la MDR1/P-glicoproteína, [17] publicó el primer metaanálisis estadístico del papel de la MDR1 en el cáncer de mama, [18] y definió nuevos mecanismos de resistencia a los taxanos. [19] [20] Fue uno de los pioneros en implicar la respuesta de la proteína desplegada (UPR) en la resistencia endocrina adquirida [10] [21] y en la regulación de la involución en la glándula mamaria normal. [22] Además, su equipo de investigación fue uno de los primeros en implicar a miembros clave de la familia BCL2, el factor regulador del interferón-1 y NFκB en el fenotipo resistente endocrino, [21] y en definir interacciones básicas entre la UPR, la autofagia y la apoptosis, [23] la regulación de marcadores inmunes, [24] y el papel de los cambios epigenéticos en términos de determinar los efectos transgeneracionales sobre la respuesta endocrina. [25]

En sus estudios sobre la regulación endocrina de la progresión del cáncer de mama y el destino celular, exploró el concepto de que la decisión final sobre el destino celular se basa en una señalización integrada que fluye a través del retículo endoplasmático, las mitocondrias y el núcleo. En conjunto, esta señalización está representada en una red modular que regula y ejecuta cinco módulos de función celular clave (autofagia, muerte celular, metabolismo, proliferación y UPR). [9] [10] [26]

Premios y honores

Bibliografía

Referencias

  1. ^ abcd "Robert Clarke, Doctor en Filosofía y Doctor en Ciencias".
  2. ^ "Robert Clarke". scholar.google.com .
  3. ^ Clarke, Robert; Tyson, John J.; Dixon, J. Michael (15 de diciembre de 2015). "Resistencia endocrina en el cáncer de mama: descripción general y actualización". Endocrinología molecular y celular . 418 (3): 220–234. doi : 10.1016 /j.mce.2015.09.035. PMC 4684757. PMID  26455641. 
  4. ^ ab "La AAAS anuncia a los científicos líderes elegidos como becarios de 2019 | Asociación Estadounidense para el Avance de la Ciencia". www.aaas.org .
  5. ^ "Consejo editorial | Investigación sobre el cáncer". cancerres.aacrjournals.org .
  6. ^ Brünner, N.; Boulay, V.; Fojo, A.; Freter, CE; Lippman, ME; Clarke, R. (15 de enero de 1993). "La adquisición de crecimiento independiente de hormonas en células MCF-7 se acompaña de una mayor expresión de genes regulados por estrógenos, pero sin amplificaciones de ADN detectables". Cancer Research . 53 (2): 283–290. PMID  8380254 – vía PubMed.
  7. ^ Brünner, N.; Frandsen, TL; Holst-Hansen, C.; Bei, M.; Thompson, EW; Wakeling, AE; Lippman, ME; Clarke, R. (15 de julio de 1993). "MCF7/LCC2: una variante de cáncer de mama humano resistente al 4-hidroxitamoxifeno que conserva la sensibilidad al antiestrógeno esteroide ICI 182,780". Cancer Research . 53 (14): 3229–3232. PMID  8324732 – vía PubMed.
  8. ^ Brünner, N.; Boysen, B.; Jirus, S.; Skaar, TC; Holst-Hansen, C.; Lippman, J.; Frandsen, T.; Spang-Thomsen, M.; Fuqua, SA; Clarke, R. (15 de agosto de 1997). "MCF7/LCC9: una variante de MCF-7 resistente a los antiestrógenos en la que la resistencia adquirida al antiestrógeno esteroide ICI 182,780 confiere una resistencia cruzada temprana al antiestrógeno no esteroide tamoxifeno". Cancer Research . 57 (16): 3486–3493. PMID  9270017 – vía PubMed.
  9. ^ ab Tyson, John J.; Baumann, William T.; Chen, Chun; Verdugo, Anael; Tavassoly, Iman; Wang, Yue; Weiner, Louis M.; Clarke, Robert (10 de julio de 2011). "Modelado dinámico de la señalización de estrógenos y el destino celular en células de cáncer de mama". Nature Reviews Cancer . 11 (7): 523–532. doi :10.1038/nrc3081. PMC 3294292 . PMID  21677677. 
  10. ^ abc Clarke, Robert; Cook, Katherine L.; Hu, Rong; Facey, Caroline OB; Tavassoly, Iman; Schwartz, Jessica L.; Baumann, William T.; Tyson, John J.; Xuan, Jianhua; Wang, Yue; Wärri, Anni; Shajahan, Ayesha N. (15 de marzo de 2012). "Estrés del retículo endoplasmático, respuesta de proteína desplegada, autofagia y regulación integrada del destino de las células del cáncer de mama". Investigación sobre el cáncer . 72 (6): 1321–1331. doi :10.1158/0008-5472.CAN-11-3213. PMC 3313080 . PMID  22422988. 
  11. ^ Wang, Li Hua; Yang, Xiao Yi; Zhang, Xiaohu; An, Ping; Kim, Han-Jong; Huang, Jiaqiang; Clarke, Robert; Osborne, C. Kent; Inman, John K.; Appella, Ettore; Farrar, William L. (10 de diciembre de 2006). "La interrupción del dominio de unión al ADN del receptor de estrógeno y la comunicación intramolecular relacionada restaura la sensibilidad al tamoxifeno en el cáncer de mama resistente". Cancer Cell . 10 (6): 487–499. doi : 10.1016/j.ccr.2006.09.015 . PMID  17157789.
  12. ^ Bouker, Kerrie B.; Skaar, Todd C.; Riggins, Rebecca B.; Harburger, David S.; Fernandez, David R.; Zwart, Alan; Wang, Antai; Clarke, Robert (10 de septiembre de 2005). "El factor regulador del interferón 1 (IRF-1) exhibe actividades supresoras de tumores en el cáncer de mama asociadas con la activación de la caspasa y la inducción de la apoptosis". Carcinogenesis . 26 (9): 1527–1535. doi : 10.1093/carcin/bgi113 . PMID  15878912.
  13. ^ Bouker, Kerrie B.; Skaar, Todd C.; Harburger, David S.; Riggins, Rebecca B.; Fernandez, David R.; Zwart, Alan; Clarke, Robert (10 de mayo de 2007). "El polimorfismo A4396G en el factor regulador del interferón 1 se expresa con frecuencia en líneas celulares de cáncer de mama". Genética y citogenética del cáncer . 175 (1): 61–64. doi :10.1016/j.cancergencyto.2006.12.008. PMID  17498560 – vía PubMed.
  14. ^ Clarke, Robert; Ressom, Habtom W.; Wang, Antai; Xuan, Jianhua; Liu, Minetta C.; Gehan, Edmund A.; Wang, Yue (10 de enero de 2008). "Las propiedades de los espacios de datos de alta dimensión: implicaciones para explorar los datos de expresión de genes y proteínas". Nature Reviews Cancer . 8 (1): 37–49. doi :10.1038/nrc2294. PMC 2238676 . PMID  18097463. 
  15. ^ Fan, Ming; Xia, Pingping; Clarke, Robert; Wang, Yue; Li, Lihua (25 de septiembre de 2020). "Las firmas radiogenómicas revelan heterogeneidad intratumoral multiescala asociada con funciones biológicas y supervivencia en cáncer de mama". Nature Communications . 11 (1): 4861. Bibcode :2020NatCo..11.4861F. doi :10.1038/s41467-020-18703-2. hdl : 10919/102232 . PMC 7519071 . PMID  32978398. 
  16. ^ Clarke, R.; van den Berg, HW; Murphy, RF (7 de noviembre de 1990). "Reducción de la fluidez de la membrana de las células de cáncer de mama humano mediante tamoxifeno y 17 beta-estradiol". Journal of the National Cancer Institute . 82 (21): 1702–1705. doi :10.1093/jnci/82.21.1702. PMID  2231758 – vía PubMed.
  17. ^ Clarke, R.; Currier, S.; Kaplan, O.; Lovelace, E.; Boulay, V.; Gottesman, MM; Dickson, RB (7 de octubre de 1992). "Efecto de la expresión de la P-glicoproteína en la sensibilidad a las hormonas en células de cáncer de mama humano MCF-7". Journal of the National Cancer Institute . 84 (19): 1506–1512. doi :10.1093/jnci/84.19.1506. PMID  1359153 – vía PubMed.
  18. ^ Trock, BJ; Leonessa, F.; Clarke, R. (2 de julio de 1997). "Resistencia a múltiples fármacos en el cáncer de mama: un metaanálisis de la expresión de MDR1/gp170 y su posible importancia funcional". Journal of the National Cancer Institute . 89 (13): 917–931. doi :10.1093/jnci/89.13.917. PMID  9214671.
  19. ^ Shajahan, Ayesha N.; Wang, Aifen; Decker, Markus; Minshall, Richard D.; Liu, Minetta C.; Clarke, Robert (23 de febrero de 2007). "La fosforilación de tirosina de caveolina-1 mejora la citotoxicidad mediada por paclitaxel". Journal of Biological Chemistry . 282 (8): 5934–5943. doi : 10.1074/jbc.M608857200 . PMID  17190831.
  20. ^ Shajahan, Ayesha N.; Dobbin, Zachary C.; Hickman, F. Edward; Dakshanamurthy, Sivanesan; Clarke, Robert (18 de mayo de 2012). "La caveolina-1 fosforilada en tirosina (Tyr-14) aumenta la sensibilidad al paclitaxel inhibiendo las proteínas BCL2 y BCLxL a través de la quinasa N-terminal c-Jun (JNK)". The Journal of Biological Chemistry . 287 (21): 17682–17692. doi : 10.1074/jbc.M111.304022 . PMC 3366801 . PMID  22433870. 
  21. ^ ab Z, Gu; Ry, Lee; Tc, Skaar; Kb, Bouker; Jn, Welch; J, Lu; A, Liu; Y, Zhu; N, Davis; F, Leonessa; N, Brünner; Y, Wang; R, Clarke (15 de junio de 2002). "Asociación del factor regulador del interferón-1, la nucleofosmina, el factor nuclear-kappaB y la unión del elemento de respuesta al AMP cíclico con la resistencia adquirida a Faslodex (ICI 182,780)". Investigación sobre el cáncer . 62 (12): 3428–3437. PMID  12067985.
  22. ^ Warri, Anni; Cocinero, Katherine L.; Hu, Rong; Jin, Lu; Zwart, Alan; Soto-Pantoja, David R.; Liu, Jie; Finkel, Toren; Clarke, Robert (15 de octubre de 2018). "La autofagia y la respuesta de proteína desplegada (UPR) regulan la involución de la glándula mamaria al restringir los cambios irreversibles impulsados ​​por la apoptosis". Descubrimiento de la muerte celular . 4 (1): 40. doi :10.1038/s41420-018-0105-y. PMC 6186758 . PMID  30345078. 
  23. ^ Cook, Katherine L.; Shajahan, Ayesha N.; Wärri, Anni; Jin, Lu; Hilakivi-Clarke, Leena A.; Clarke, Robert (1 de julio de 2012). "La proteína 78 regulada por glucosa controla la interacción entre la apoptosis y la autofagia para determinar la respuesta a los antiestrógenos". Cancer Research . 72 (13): 3337–3349. doi :10.1158/0008-5472.CAN-12-0269. PMC 3576872 . PMID  22752300. 
  24. ^ Cook, Katherine L.; Soto-Pantoja, David R.; Clarke, Pamela AG; Cruz, M. Idalia; Zwart, Alan; Wärri, Anni; Hilakivi-Clarke, Leena; Roberts, David D.; Clarke, Robert (1 de octubre de 2016). "La proteína de estrés del retículo endoplasmático GRP78 modula el metabolismo lipídico para controlar la sensibilidad a los fármacos y la inmunidad antitumoral en el cáncer de mama". Cancer Research . 76 (19): 5657–5670. doi :10.1158/0008-5472.CAN-15-2616. PMC 5117832 . PMID  27698188. 
  25. ^ Hilakivi-Clarke, Leena; Wärri, Anni; Bouker, Kerrie B; Zhang, Xiyuan; Cook, Katherine L; Jin, Lu; Zwart, Alan; Nguyen, Nguyen; Hu, Rong; Cruz, M Idalia; de Assis, Sonia; Wang, Xiao; Xuan, Jason; Wang, Yue; Wehrenberg, Bryan; Clarke, Robert (8 de septiembre de 2016). "Efectos de la exposición intrauterina al etinilestradiol sobre la resistencia al tamoxifeno y la recurrencia del cáncer de mama en un modelo preclínico". Revista JNCI del Instituto Nacional del Cáncer . 109 (1): djw188. doi :10.1093/jnci/djw188. PMC 6255695 . PMID  27609189. 
  26. ^ Clarke, Robert; Kraikivski, Pavel; Jones, Brandon C.; Sevigny, Catherine M.; Sengupta, Surojeet; Wang, Yue (10 de septiembre de 2020). "Un enfoque de biología de sistemas para descubrir la desregulación de la señalización de vías en la metástasis". Cancer and Metastasis Reviews . 39 (3): 903–918. doi :10.1007/s10555-020-09921-7. PMC 7487029 . PMID  32776157. 
  27. ^ "2012-2013". www.sigmaxi.org .