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Proteína transformante RhoA

La proteína transformante RhoA , también conocida como miembro A de la familia de homólogos de Ras ( RhoA ), es una pequeña proteína GTPasa de la familia Rho de GTPasas que en los seres humanos está codificada por el gen RHOA . [5] Aunque no todos los efectos de la actividad de RhoA son bien conocidos, se asocia principalmente con la regulación del citoesqueleto, principalmente la formación de fibras de estrés de actina y la contractilidad de actomiosina. Actúa sobre varios efectores. Entre ellos, ROCK1 (proteína quinasa 1 que contiene bobinas enrolladas asociadas a Rho) y DIAPH1 (homólogo diáfano 1, también conocido como hDia1, homólogo de mDia1 en ratones, diáfano en Drosophila ) son los mejor descritos. RhoA y las otras GTPasas Rho forman parte de una familia más grande de proteínas relacionadas conocida como la superfamilia Ras , una familia de proteínas implicadas en la regulación y el momento de la división celular . RhoA es una de las GTPasas Rho más antiguas, con homólogos presentes en los genomas desde hace 1.500 millones de años. Como consecuencia, RhoA está involucrada de alguna manera en muchos procesos celulares que surgieron a lo largo de la evolución. RhoA en particular se considera un factor regulador destacado en otras funciones, como la regulación de la dinámica del citoesqueleto, la transcripción, la progresión del ciclo celular y la transformación celular.

Estructura

El gen específico que codifica RhoA, RHOA , está ubicado en el cromosoma 3 y consta de cuatro exones, [6] que también se ha relacionado como un posible factor de riesgo para el accidente cerebrovascular aterotrombólico.

Al igual que otras GTPasas, RhoA presenta un inserto Rho en su secuencia primaria en el dominio GTPasa. RhoA también contiene cuatro sitios de inserción o deleción con un subdominio helicoidal adicional; estos sitios son característicos de muchas GTPasas de la familia Rho. Lo más importante es que RhoA contiene dos regiones de conmutación, Switch I y Switch II, cuyos estados conformacionales se modifican después de la activación o inactivación de la proteína. Ambos interruptores tienen un plegamiento característico, corresponden a regiones específicas en la espiral de RhoA y se estabilizan uniformemente a través de enlaces de hidrógeno. Las conformaciones de los dominios Switch se modifican dependiendo de la unión de GDP o GTP a RhoA. La naturaleza del nucleótido unido y la consiguiente modificación conformacional de los dominios Switch dictan la capacidad de RhoA para unirse o no con las proteínas asociadas (ver a continuación).

Las secuencias proteicas primarias de los miembros de la familia Rho son en su mayoría idénticas, y el extremo N-terminal contiene la mayor parte de la proteína que codifica la unión e hidrólisis de GTP. El extremo C-terminal de RhoA se modifica mediante prenilación , anclando la GTPasa en las membranas, lo que es esencial para su papel en el crecimiento celular y la organización del citoesqueleto. Los aminoácidos clave que participan en la estabilización y regulación de la hidrólisis de GTP se conservan en RhoA como Gly14, Thr19, Phe30 y Gln63.

La localización correcta de las proteínas RhoA depende en gran medida del extremo C; durante la prenilación, el anclaje del grupo prenil es esencial para la estabilidad, la inhibición y la síntesis de enzimas y la proliferación. La RhoA es secuestrada por inhibidores de la disociación (RhoGDI) que eliminan la proteína de la membrana al tiempo que evitan su interacción posterior con otros efectores posteriores. [7]

Mecanismo de activación

RhoA adquiere estados conformacionales inactivos unidos a GDP y activos unidos a GTP; estos estados alternan entre los estados activo e inactivo a través del intercambio de GDP a GTP (llevado a cabo simultáneamente a través de factores de intercambio de nucleótidos de guanina y factor activador de GTPasa). RhoA se activa principalmente por factores de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF) a través de fosforilación; debido a la gran red de fosforilación superpuesta, se utiliza una multitud de GEF para habilitar vías de señalización específicas. Estas disposiciones estructurales proporcionan sitios de interacción que pueden interactuar con efectores y factores de guanina para estabilizar y señalizar la hidrólisis de GTP. [8] Los niveles de activación de RhoA y GEF asociados se miden utilizando ensayos de extracción de RhoA y GEF que utilizan perlas de Rhotekin y RhoA mutante G17A respectivamente [9]

Participación en procesos celulares

RhoA participa principalmente en estas actividades: organización de la actina, contractilidad de la miosina, mantenimiento del ciclo celular, polarización morfológica celular, desarrollo celular y control transcripcional.

Organización de la actina

RhoA es prevalente en la regulación de la forma celular, la polaridad y la locomoción a través de la polimerización de actina, la contractilidad de actomiosina, la adhesión celular y la dinámica de los microtúbulos. Además, se cree que RhoA actúa principalmente en la parte trasera ( urópodo ) de las células migratorias para promover el desprendimiento, similar al proceso de unión y desprendimiento encontrado en el mecanismo de adhesión focal. Las vías de transducción de señales reguladas a través de RhoA vinculan los receptores de la membrana plasmática a la formación de adhesión focal y la posterior activación de las fibras de estrés de actina relevantes. RhoA estimula directamente la polimerización de actina a través de la activación de forminas relacionadas con diáfanas, cambiando así estructuralmente los monómeros de actina a filamentos. Las quinasas ROCK inducen la contractilidad basada en actomiosina y fosforilan TAU y MAP2 involucradas en la regulación de las miosinas y otras proteínas de unión a actina para ayudar en la migración y el desprendimiento celular. La acción concertada de ROCK y Dia es esencial para la regulación de la polaridad celular y la organización de los microtúbulos. RhoA también regula la integridad de la matriz extracelular y la pérdida de las adhesiones célula-célula correspondientes (principalmente adherencias y uniones estrechas) necesarias para la migración del epitelio. El papel de RhoA en la mediación de la transducción de señales también se atribuye al establecimiento de la polaridad tisular en las estructuras epidérmicas debido a su polimerización de actina para coordinar el movimiento vesicular; [10] el movimiento dentro de los filamentos de actina forma redes que se mueven en conjunción con el movimiento lineal vesicular. Como resultado, las mutaciones presentes en los genes de polaridad indican que RhoA es fundamental para la polaridad tisular y el movimiento intracelular dirigido.

Desarrollo celular

La RhoA es necesaria para los procesos que implican el desarrollo celular, algunos de los cuales incluyen el crecimiento, el cierre dorsal, la formación ósea y la miogénesis. La pérdida de la función de RhoA se atribuye con frecuencia a la gastrulación fallida y a la incapacidad de migración celular. En extensión, se ha demostrado que RhoA funciona como un interruptor intermediario dentro del proceso general mediado mecánicamente de compromiso y diferenciación de células madre. Por ejemplo, las células madre mesenquimales humanas y su diferenciación en adipocitos u osteocitos son resultados directos del impacto de RhoA en la forma celular, la señalización y la integridad del citoesqueleto. La forma celular actúa como la señal mecánica primaria que impulsa la actividad de RhoA y la actividad del efector ROCK corriente abajo para controlar el compromiso de las células madre y el mantenimiento del citoesqueleto. [11] Las vías mediadas por el factor de crecimiento transformante (TGF) que controlan la progresión e identidad del tumor también se observan con frecuencia como mecanismos dependientes de RhoA. Se sabe que el TGF-β1, un factor de crecimiento supresor de tumores, regula el crecimiento, la diferenciación y la transformación epitelial en la tumorigénesis. En lugar de bloquear el crecimiento, el TGF-β1 activa directamente RhoA en las células epiteliales mientras bloquea su objetivo descendente, p160; como resultado, las vías dependientes de RhoA activadas inducen la formación de fibras de estrés y las propiedades mesenquimales posteriores. [12]

Control transcripcional

La RhoA activada también participa en la regulación del control transcripcional sobre otras vías de transducción de señales a través de varios factores celulares. Las proteínas RhoA ayudan a potenciar la transcripción independientemente de los factores del complejo ternario cuando se activan, al mismo tiempo que modulan la actividad de la señal extracelular posterior. También se ha demostrado que RhoA media las vías de señalización inducidas por suero, LPA y AIF4, además de regular la transcripción del promotor c-fos, un componente clave en la formación del complejo ternario que produce el suero y los factores ternarios. [13] La señalización de RhoA y la modulación de la polimerización de actina también regulan la expresión de Sox9 al controlar la actividad transcripcional de Sox9. La expresión y la actividad transcripcional de Sox9 están directamente relacionadas con la pérdida de la actividad de RhoA e ilustran cómo RhoA participa en el control transcripcional de la expresión de proteínas específicas. [14]

Mantenimiento del ciclo celular

Se ha identificado que RhoA, así como varios otros miembros de la familia Rho, desempeñan funciones en la regulación del citoesqueleto y la división celular. RhoA desempeña un papel fundamental en la progresión del ciclo celular G1, principalmente a través de la regulación de la expresión de ciclina D1 e inhibidores de quinasas dependientes de ciclina (p21 y p27). Estas vías de regulación activan las quinasas proteínicas, que posteriormente modulan la actividad del factor de transcripción. RhoA suprime específicamente los niveles de p21 en líneas celulares normales y transformadas a través de un mecanismo transcripcional independiente de p53, mientras que los niveles de p27 se regulan mediante quinasas asociadas a Rho efectoras. La citocinesis se define por la contracción basada en actomiosina. Las forminas relacionadas con el diáfano (DRF) dependientes de RhoA se localizan en el surco de escisión durante la citocinesis mientras estimulan la polimerización local de actina coordinando los microtúbulos con los filamentos de actina en el sitio del anillo contráctil de miosina. Las diferencias en la unión efectora distinguen a RhoA entre otras GTPasas homólogas de Ras relacionadas. Las integrinas pueden modular la actividad de RhoA dependiendo de la composición de la matriz extracelular y otros factores relevantes. De manera similar, la estimulación de la actividad de la quinasa PKN2 por parte de RhoA regula la adhesión entre células a través de la formación y el desmontaje de la unión apical. [7] Aunque RhoA se reconoce más fácilmente por sus contribuciones únicas en la contractilidad de actina-miosina y la formación de fibras de estrés, nuevas investigaciones también la han identificado como un factor clave en la mediación del fruncimiento de la membrana, la formación de láminas y la formación de ampollas en la membrana. La mayoría de esta actividad ocurre en el borde delantero de las células durante la migración en coordinación con las protrusiones de la membrana del carcinoma de mama. [15]

Vía RhoA

Las moléculas actúan sobre varios receptores, como NgR1, LINGO1 , p75 , TROY y otros receptores desconocidos (p. ej., por CSPG), que estimulan RhoA. RhoA activa ROCK (quinasa RhoA) que estimula la quinasa LIM, que luego inhibe la cofilina , que reorganiza eficazmente el citoesqueleto de actina de la célula. [5] En el caso de las neuronas, la activación de esta vía da como resultado el colapso del cono de crecimiento, por lo tanto inhibe el crecimiento y la reparación de las vías neuronales y los axones. La inhibición de esta vía por sus diversos componentes generalmente da como resultado algún nivel de remielinización mejorada. [16] [17] [18] [19] Después de la isquemia global, el oxígeno hiperbárico (al menos a 3 ATA) parece suprimir parcialmente la expresión de RhoA, además de la proteína Nogo ( Reticulon 4 ), y una subunidad de su receptor Ng-R. [20] La vía de señalización MEMO1-RhoA-DIAPH1 desempeña un papel importante en la estabilización de los microtúbulos dependiente de ERBB2 en la corteza celular. Un estudio reciente muestra que la señalización de la quinasa RhoA-Rho media el daño cerebral inducido por la trombina. [21]

p75NTR actúa como regulador del ensamblaje de actina. El miembro A de la familia de homólogos de Ras (RhoA) hace que el citoesqueleto de actina se vuelva rígido, lo que limita la movilidad del cono de crecimiento e inhibe la elongación neuronal en el sistema nervioso en desarrollo. p75NTR sin un ligando unido activa RhoA y limita el ensamblaje de actina, pero la unión de neurotrofina a p75NTR puede inactivar RhoA y promover el ensamblaje de actina. [22] p75NTR se asocia con el inhibidor de disociación de GDP de Rho (RhoGDI) , y RhoGDI se asocia con RhoA. Las interacciones con Nogo pueden fortalecer la asociación entre p75NTR y RhoGDI. La unión de neurotrofina a p75NTR inhibe la asociación de RhoGDI y p75NTR, suprimiendo así la liberación de RhoA y promoviendo la elongación del cono de crecimiento (inhibiendo la supresión de actina de RhoA). [23]

Interacciones

Se ha demostrado que RHOA interactúa con:

Importancia clínica

Cáncer

Dado que su sobreexpresión se encuentra en muchas neoplasias malignas, la actividad de RhoA se ha vinculado con varias aplicaciones en el cáncer debido a su importante participación en las cascadas de señalización del cáncer. Se sabe que los factores de respuesta sérica (SRF) median los receptores de andrógenos en las células del cáncer de próstata, incluidas funciones que van desde la distinción entre próstata benigna y maligna hasta la identificación de enfermedades agresivas. RhoA media la respuesta a los andrógenos de estos genes SRF; como resultado, se ha demostrado que la interferencia con RhoA impide la regulación androgénica de los genes SRF. En la aplicación, la expresión de RhoA es notablemente mayor en las células de cáncer de próstata maligno en comparación con las células de próstata benignas, y la expresión elevada de RhoA se asocia con una mayor letalidad y una proliferación agresiva. Por otro lado, el silenciamiento de RhoA redujo la viabilidad celular regulada por andrógenos y desactivó la migración de células de cáncer de próstata. [62]

También se ha descubierto que RhoA está hiperactivada en las células de cáncer gástrico; en consecuencia, la supresión de la actividad de RhoA revirtió parcialmente el fenotipo de proliferación de las células de cáncer gástrico a través de la regulación negativa de la vía RhoA-Diáfana 1 de mamíferos. [63] Se ha hecho referencia a la doxorrubicina con frecuencia como un fármaco anticanceroso muy prometedor que también se utiliza en tratamientos de quimioterapia; sin embargo, como ocurre con casi todos los quimioterapéuticos, sigue existiendo el problema de la resistencia a los fármacos. Minimizar o posponer esta resistencia reduciría la dosis necesaria para erradicar el tumor, disminuyendo así la toxicidad del fármaco. La posterior disminución de la expresión de RhoA también se ha asociado con una mayor sensibilidad a la doxorrubicina y la reversión completa de la resistencia a la doxorrubicina en ciertas células; esto demuestra la resistencia de RhoA como un indicador consistente de la actividad anticancerígena. Además de promover la actividad de supresión tumoral, RhoA también tiene un impacto inherente en la eficacia de los fármacos en relación con la funcionalidad del cáncer y podría aplicarse a los protocolos de terapia génica en futuras investigaciones. [64]

Se ha identificado que la expresión de la proteína RhoA es significativamente mayor en el tejido tumoral testicular que en el tejido no tumoral; la expresión de la proteína RhoA, ROCK-I, ROCK-II, Rac1 y Cdc42 fue mayor en tumores de estadios superiores que en estadios inferiores, coincidiendo con una mayor metástasis linfática e invasión en el cáncer del tracto urinario superior. Aunque las proteínas RhoA y RhoC comprenden una parte significativa de las GTPasas Rho que están vinculadas a la promoción del comportamiento invasivo de los carcinomas de mama, ha sido difícil atribuir funciones específicas a estos miembros individuales. Hemos utilizado un enfoque de interferencia de ARN retroviral estable para generar células de carcinoma de mama invasivo (células SUM-159) que carecen de expresión de RhoA o RhoC. El análisis de estas células nos permitió deducir que RhoA impide y RhoC estimula la invasión. Inesperadamente, este análisis también reveló una relación compensatoria entre RhoA y RhoC a nivel tanto de su expresión como de su activación, y una relación recíproca entre RhoA y la activación de Rac1. La leucemia mieloide crónica (LMC), un trastorno de las células madre que impide que las células mieloides funcionen correctamente, se ha relacionado con la polimerización de actina. Las proteínas de señalización como RhoA regulan la polimerización de actina. Debido a las diferencias que presentan las proteínas entre los neutrocitos normales y los afectados, RhoA se ha convertido en el elemento clave; experimentos posteriores también han demostrado que las vías inhibidoras de RhoA impiden el crecimiento general de las células de LMC. Como resultado, RhoA tiene un potencial significativo como objetivo terapéutico en las técnicas de terapia génica para tratar la LMC. [65] Por lo tanto, el papel de RhoA en la proliferación de fenotipos de células cancerosas es una aplicación clave que se puede aplicar a terapias dirigidas contra el cáncer y al desarrollo de productos farmacéuticos.

Aplicaciones de medicamentos

En junio de 2012, investigadores del Hospital Infantil de Cincinnati sintetizaron un nuevo fármaco candidato denominado "Rhosin", un fármaco con la intención de inhibir la proliferación del cáncer y promover la regeneración de las células nerviosas. Este inhibidor se dirige específicamente a las GTPasas Rho para prevenir el crecimiento celular relacionado con el cáncer. Cuando se probó en células de cáncer de mama, la Rhosin inhibió el crecimiento y el crecimiento de las esferas mamarias de manera dependiente de la dosis, funcionando como dianas para RhoA mientras que al mismo tiempo mantenía la integridad de los procesos celulares normales y las células mamarias normales. Estos resultados prometedores indican la eficacia general de la Rhosin en la prevención de la proliferación del cáncer de mama a través de la orientación de RhoA. [66]

Posible objetivo para fármacos contra el asma y la diabetes

Las funciones fisiológicas de RhoA se han relacionado con la contracción y migración de células que se manifiestan como síntomas tanto en el asma como en la diabetes (es decir, limitación del flujo de aire e hiperreactividad, desensibilización, etc.). Debido a la superposición fisiopatológica de RhoA y Rho-quinasa en el asma, tanto RhoA como Rho-quinasa se han convertido en nuevas moléculas diana prometedoras para la investigación farmacológica con el fin de desarrollar formas alternativas de tratamiento para el asma. [67] Los mecanismos de RhoA y Rho-quinasa se han relacionado con la diabetes debido a la expresión regulada al alza de dianas en animales diabéticos tipo 1 y 2. La inhibición de esta vía previno y mejoró los cambios patológicos en las complicaciones diabéticas, lo que indica que la vía RhoA es una diana prometedora para el desarrollo terapéutico en el tratamiento de la diabetes [68].

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