Retosiban, también conocido como GSK-221,149-A [1] [2], es un fármaco oral que actúa como antagonista del receptor de oxitocina . GlaxoSmithKline lo está desarrollando para el tratamiento del parto prematuro . [3] [4] Retosiban tiene una alta afinidad por el receptor de oxitocina (K i = 0,65 nM) y tiene una selectividad mayor de 1400 veces [5] sobre los receptores de vasopresina relacionados .
El retosiban es un antagonista competitivo del receptor de oxitocina que bloquea la contracción mediada por oxitocina del músculo liso uterino en el útero femenino que se produce durante el inicio del parto prematuro. Se ha utilizado para prevenir el parto prematuro y el nacimiento prematuro .
Se ha demostrado que el retosiban es un tocolítico eficaz . Mediante la administración intravenosa y oral produce una disminución dependiente de la dosis en las contracciones uterinas inducidas por oxitocina en ratas hembras no preñadas. En ratas preñadas en etapa avanzada, reduce significativamente las contracciones uterinas espontáneas de manera dependiente de la dosis mediante la administración intravenosa. [5] En humanos, el retosiban prolonga el embarazo y reduce el parto prematuro. La administración intravenosa de retosiban en mujeres con trabajo de parto prematuro espontáneo se asoció con un aumento de más de una semana en el tiempo hasta el parto en comparación con placebo, una reducción significativa en los partos prematuros, un aumento no significativo en la inactividad uterina y un perfil de seguridad favorable. Los resultados demuestran una prueba de concepto en el tratamiento del trabajo de parto prematuro espontáneo amenazado [6]
La biodisponibilidad oral del retosiban es del orden del 100% en la rata, con una vida media de 1,4 horas. Tiene una depuración intrínseca baja a moderada en microsomas de tres especies preclínicas (rata, perro, mono cynomolgus) y una depuración intrínseca baja en microsomas humanos. Tiene un buen perfil de citocromo P450 (Cyp450) sin inhibición significativa, con IC50 > 100 μM, baja unión a proteínas (<80%) y baja penetración prevista en el SNC. [4]
A pH fisiológico , el retosiban existe en estado no cargado. Tiene buena solubilidad (> 0,22 mg/ml), con un logd de 2,2. [4]
Retosiban consiste en un anillo central de 2,5 dicetopiperazina con un grupo R - indanilo en la posición 3 y un R ( S -secButilo) en la posición 6, ambos cis entre sí, y con un anillo de R -2-metil oxazol en la posición 7 en la amida acíclica unida a la posición N1. Retosiban es el isómero (3 R , 6 R , 7 R ) y es un antagonista del receptor de oxitocina subnanomolar (Ki = 0,65 nM) , mientras que el isómero (3 R , 6 R , 7 S ) donde la estereoquímica en la cadena lateral de amida en C-7 está invertida, es 10 veces menos potente. Por lo general, en esta serie de antagonistas de la oxitocina 2,5 dicetopiperazina, el isómero (3 S , 6 S , 7 S ) es >500 veces menos activo que el isómero (3 R , 6 R , 7 R ). Además del núcleo esencial de 2,5 dicetopiperazina, retosiban también contiene varias características estructurales que mejoran su eficacia y seguridad. Un grupo indanilo en la posición 3 es la mejor opción en términos de potencia antagonista del receptor de oxitocina, su reemplazo por grupos fenetilo y bencilo condujo a un debilitamiento progresivo de la actividad. En C-3, se demostró que un alquilo ramificado de 4 carbonos es el preferido, siendo R ( S -secButyl) el mejor; los grupos alquilo más pequeños dan como resultado una actividad antagonista reducida. [4] El anillo de 2-metil oxazol en la posición 7 proporciona buena solubilidad en agua, baja unión a proteínas y una interacción mínima con Cyp450. Esta relación estructura-actividad (SAR) está respaldada por la estructura cristalina del receptor de oxitocina humano en complejo con retosiban, [7] donde el sustituyente indanilo lipofílico penetra en una grieta profunda, principalmente hidrofóbica en el fondo del bolsillo de unión, mientras que la fracción de amida de oxazol-morfolina es la más cercana a la superficie extracelular. El anillo de oxazol es el sustituyente más expuesto al solvente, y el anillo de morfolina no tiene interacciones directas con el receptor. El núcleo de 2,5-dicetopiperazina interactúa específicamente con el receptor a través de una interfaz de interacción polar.
Retosiban es un dipéptido cíclico o 2,5-dicetopiperazina y estos se forman mediante la ciclización del dipéptido lineal correspondiente. En la síntesis a escala de laboratorio y altamente estereoselectiva de Retosiban 8, el péptido lineal 5 se forma mediante la reacción Ugi de cuatro componentes de la R-indanilglicina 1 protegida con carboxibencilo (Cbz) , el clorhidrato del éster metílico de D-aloisoleucina 2 , el 2-metiloxazol-4-carboxaldehído 3 y el 2-benciloxifenilisonitrilo 4. La hidrogenación para eliminar los grupos protectores Cbz y bencilo permitió que se produjera la ciclización del péptido lineal 5 para dar el dipéptido cíclico fenólico 6 . La hidrólisis de la amida fenólica, por reacción con carbonil diimidazol (CDI), seguida de la adición de ácido clorhídrico acuoso dio el ácido 7 que se convirtió en la amida Retosiban 8 activando el ácido con el reactivo de acoplamiento de péptidos PyBOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio) seguido de la adición de morfolina . [4] Aunque el péptido lineal 5 y el dipéptido cíclico 6 son una mezcla de diastereoisómeros (7 RS ) en la amida exocíclica, la hidrólisis con ácido clorhídrico de la amida fenólica activada causó la epimerización en la posición exocíclica y produjo el ácido 7 con la estereoquímica (7 R ) requerida como producto principal.
![Un esquema sintético para la producción de Retosiban a través de la reacción de Ugi.[4]](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/b/ba/Synthesis_of_Retosiban.svg/1280px-Synthesis_of_Retosiban.svg.png)