El rescate sintético (o recuperación sintética o viabilidad sintética cuando se rescata un fenotipo letal [1] [2] ) se refiere a una interacción genética en la que una célula que no es viable, es sensible a un fármaco específico o está dañada de otra manera debido a la presencia de una mutación genética se vuelve viable cuando la mutación original se combina con una segunda mutación en un gen diferente. [1] La segunda mutación puede ser una mutación de pérdida de función (equivalente a un knockout) o una mutación de ganancia de función . [2]
El rescate sintético podría potencialmente ser explotado para la terapia genética , pero también proporciona información sobre la función de los genes involucrados en la interacción.
La supresión mediada por dosis ocurre cuando la supresión del fenotipo mutante está mediada por la sobreexpresión de un segundo gen supresor. Esto puede ocurrir cuando las mutaciones iniciales desestabilizan una interacción proteína-proteína y la sobreexpresión de la proteína interactuante evita el efecto negativo de la mutación inicial.
La supresión mediada por interacción ocurre cuando una mutación perjudicial en un componente de un complejo proteico desestabiliza el complejo. Una mutación compensatoria en otro componente del complejo proteico puede entonces suprimir el fenotipo perjudicial al restablecer la interacción entre las dos proteínas. Por lo general, esto significa que la mutación perjudicial y la mutación supresora ocurren en dos residuos que están ubicados cerca en la estructura tridimensional del complejo multiproteico. Por lo tanto, este tipo de supresión proporciona información indirecta sobre la estructura molecular de las proteínas involucradas.
La forma más fuerte de rescates sintéticos, en la que el impacto perjudicial de una inactivación genética se mitiga mediante una perturbación genética adicional que también es perjudicial cuando se considera de forma aislada, se modeló y predijo teóricamente para interacciones genéticas mediadas por la red metabólica. [1] Esta fuerte forma de rescate sintético se ha observado recientemente en experimentos tanto en Saccharomyces cerevisiae [3] como en Escherichia coli [4] . También se demostró que el análisis de supervivencia de pacientes predice rescates sintéticos y otros tipos de interacciones [5] .
La supresión genética puede ser mediada por genes de ARNt cuando una mutación altera su secuencia anticodón . Por ejemplo, un ARNt designado para el reconocimiento del codón TCA y la correspondiente inserción de serina en la cadena polipeptídica en crecimiento puede mutar de modo que reconozca un codón de terminación TAA y promueva la inserción de serina en lugar de la terminación de la cadena polipeptídica. Esto podría ser particularmente útil cuando una mutación sin sentido (TCA > TAA) impide la expresión de un gen al conducir a un polipéptido parcialmente completado o a la degradación del ARNm por desintegración mediada por sin sentido . La redundancia de los genes de ARNt asegura que dicha mutación no impida la inserción normal de serinas cuando el codón TCA las especifica.