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Receptor de urotensina-II

El receptor de urotensina-2 ( UR-II-R ), también conocido como GPR14, es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) de la familia de rodopsina de clase A que tiene 386 aminoácidos de longitud y se une principalmente al neuropéptido urotensina II. [1] El receptor rápidamente saltó a la fama cuando se descubrió que cuando se activaba con la urotensina II inducía el efecto de vasoconstricción más potente jamás visto. [5] Si bien la función precisa del receptor de urotensina II no se conoce completamente, se ha relacionado con efectos cardiovasculares , estrés y sueño REM .

Ligandos

Hay dos agonistas endógenos conocidos del receptor de urotensina II. Una es la urotensina II, cuyo ARNm se encuentra en una variedad de tejidos, incluido el cerebro y también los vasos sanguíneos. Es un potente vasoconstrictor y puede aumentar los ciclos REM. El otro es el péptido relacionado con la urotensina II (URP), que también se encuentra en una variedad de tejidos, aunque en menores concentraciones que la urotensina II. La única excepción es el tejido reproductivo humano, donde los niveles de URP son mucho más altos que los de urotensina II.

Vía celular

Activación de la proteína quinasa C

El receptor de urotensina II interactúa con la proteína G cuya subunidad alfa es Gαq11, que participa principalmente en la activación de la proteína quinasa C (PKC) . Esto luego activa la fosfolipasa C , que aumenta la cantidad intercelular de calcio mediante la activación de IP3 , que es una molécula intracelular que actúa como mensajero secundario . Luego, IP3 liberará calcio que luego activa la PKC.

Cuando se activa el receptor de urotensina II, también promueve la translocación de beta arrestina . La beta arrestina es importante para detener la respuesta de un receptor a un estímulo. La beta arrestina también trae consigo otras proteínas que internalizan el receptor, lo que también ayuda a desensibilizar la célula a los estímulos. [6]

Distribución de tejidos

Según las técnicas de RT-PCR, el receptor de urotensina II parece expresarse en todo el cerebro. [7] Por otro lado, cuando se utiliza la técnica de hibridación in situ , que es menos sensible pero proporciona más información sobre la ubicación anatómica del ARNm del receptor de urotensina II, se demostró que está restringido a las neuronas colinérgicas del tronco encefálico del tegmental laterodorsal (LDT) y del pedunculopontino. Núcleos tegmentales (PPT), los cuales son importantes para el sueño REM. [8] Estos dos resultados diferentes se deben a que el receptor de urotensina II también se puede encontrar en los vasos sanguíneos, que es lo que probablemente estaba detectando la técnica sensible de RT-PCR. Los receptores de urotensina II también se encuentran en las neuronas colinérgicas de la médula espinal, lo que indica algún tipo de función motora.

También se han encontrado receptores de urotensina II en otros tejidos periféricos y vasos sanguíneos. Esto sugiere algunos efectos sobre el sistema cardiovascular.

Función

SNC

Cuando el receptor de urotensina II se activa mediante una inyección intracerebroventricular (icv) de urotensina II, provoca un aumento del factor liberador de corticotropina mediante la activación de las neuronas paraventriculares hipotalámicas (PVN), que conducen a un aumento de los niveles plasmáticos de hormonas adrenocorticotrópicas . Los niveles de C-fos , que aumentan cada vez que hay un aumento en la actividad neuronal, se detectaron en el cerebro 20 minutos después de la inyección de urotensina II. La estimulación del PVN mediante la activación del receptor de urotensina II significa que afecta directamente al eje hipotálamo-pituitario (HPA), que es importante en la regulación de muchas funciones corporales importantes. [9] Las ratas también exhiben muchos comportamientos relacionados con el estrés cuando se les inyecta urotensina II, como caminar de un lado a otro y moverse inquietos en entornos familiares.

El sueño REM está controlado por las neuronas colinérgicas del PPT y del LDT. La inyección local de urotensina II en el PPT conduce a un aumento de los episodios de sueño REM en los que se observó la activación de las neuronas colinérgicas mediante estudios electrofisiológicos . Los estudios también mostraron que no hubo ningún efecto sobre las neuronas no colinérgicas. La vigilia y el sueño de ondas lentas no se vieron afectados por la activación del receptor de urotensina II. [10]

Cardiovascular

El efecto a corto plazo de la activación del receptor de urotensina II es la explosión del calcio intercelular en la aorta , lo que provoca la vasoconstricción del vaso. También hay evidencia de que existen efectos a largo plazo de la activación del receptor de urotensina II que podrían desempeñar un papel en la hipertrofia cardiomiocítica . [11]

Gene

El receptor de urotensina II humano se encuentra en el cromosoma 17q25 como un gen sin intrones . No se conocen subtipos de receptor, pero no se puede descartar la posibilidad. Tiene secuencias de dominio similares a las del receptor de somatostatina y, en condiciones de laboratorio, puede ser activado por la somatostatina . [12]

Significación clínica

Mutaciones

Existe un polimorfismo de un solo nucleótido que se sabe que ocurre en humanos con respecto al receptor de urotensina II. R148 3.50 es en cambio H148 3.50 , que afecta cómo responde la célula cuando se activa el receptor de urotensina II. El receptor no puede activar la PKC pero aún puede activar la vía ERK1/2 aunque es un poco más lenta.

Se han realizado estudios sobre aminoácidos específicos del receptor de urotensina II, especialmente los que son homólogos a los otros miembros de la familia de la rodopsina. Estos incluyen D97 2,50 , E147 3,49 y Y149 3,50 . En todos los casos los aminoácidos se convirtieron en alanina y se observaron sus efectos. El receptor D97 2.50 mutado no pudo activar la PKC ni la vía ERK1/2. Esto significó que afectó la activación de ambas vías y desempeña un papel fundamental. Los otros dos aminoácidos que fueron mutados E147 3.49 e Y149 3.50 todavía activaron tanto PKC como ERK1/2, lo que sugiere que no desempeñaron un papel crítico en la activación de la vía. [13]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000181408 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000039321 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Clozel M, Binkert C, Birker-Robaczewska M, Boukhadra C, Ding SS, Fischli W, Hess P, Mathys B, Morrison K, Müller C, Müller C, Nayler O, Qiu C, Rey M, Scherz MW, Velker J , Weller T, Xi JF, Ziltener P (octubre de 2004). "Farmacología del antagonista del receptor de urotensina-II palosuran (ACT-058362; 1-[2-(4-bencil-4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-3-(2-metil-quinolin-4- sal de sulfato de il)-urea): primera demostración de un papel fisiopatológico del sistema de urotensina". La Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 311 (1): 204–12. doi :10.1124/jpet.104.068320. PMID  15146030. S2CID  2011410.
  6. ^ Ames RS, Sarau HM, Chambers JK, Willette RN, Aiyar NV, Romanic AM y otros. (1999). "La urotensina II humana es un potente vasoconstrictor y agonista del receptor huérfano GPR14". Naturaleza . 401 (6750): 282–6. Código Bib :1999Natur.401..282A. doi :10.1038/45809. PMID  10499587. S2CID  4564765.
  7. ^ Gartlon J, Parker F, Harrison DC, Douglas SA, Ashmeade TE, Riley GJ, Hughes ZA, Taylor SG, Munton RP, Hagan JJ, Hunter JA, Jones DN (2001). "Efectos centrales de la urotensina-II tras la administración de ICV en ratas". Psicofarmacología . 155 (4): 426–33. doi :10.1007/s002130100715. PMID  11441433. S2CID  22774771.
  8. ^ Clark SD, Nothacker HP, Wang Z, Saito Y, Leslie FM, Civelli O (2001). "El receptor de urotensina II se expresa en el tegmento mesopontino colinérgico de la rata". Investigación del cerebro . 923 (1–2): 120–7. doi :10.1016/s0006-8993(01)03208-5. PMID  11743979. S2CID  29248060.
  9. ^ Watson AM, Lambert GW, Smith KJ, mayo CN (2003). "La urotensina II actúa de forma centralizada para aumentar la liberación de epinefrina y ACTH y provocar potentes acciones inotrópicas y cronotrópicas". Hipertensión . 42 (3): 373–9. doi : 10.1161/01.HYP.0000084633.85427.E6 . PMID  12885791.
  10. ^ Nothacker HP, Clark S (2005). "Del corazón a la mente. El sistema de urotensina II y su papel neurofisiológico en evolución". El Diario FEBS . 272 (22): 5694–702. doi : 10.1111/j.1742-4658.2005.04983.x . PMID  16279935. S2CID  83184639.
  11. ^ Saetrum Opgaard O, Nothacker H, Ehlert FJ, Krause DN (2000). "La urotensina II humana media la vasoconstricción mediante un aumento de los fosfatos de inositol". Revista europea de farmacología . 406 (2): 265–71. doi :10.1016/s0014-2999(00)00672-5. PMID  11020490.
  12. ^ Nothacker HP, Wang Z, McNeill AM, Saito Y, Merten S, O'Dowd B, Duckles SP, Civelli O (1999). "Identificación del ligando natural de un receptor huérfano acoplado a proteína G implicado en la regulación de la vasoconstricción". Biología celular de la naturaleza . 1 (6): 383–5. doi :10.1038/14081. PMID  10559967. S2CID  41304445.
  13. ^ Proulx CD, Holleran BJ, Boucard AA, Escher E, Guillemette G, Leduc R (2008). "El análisis mutacional del motivo Asp2.50 y ERY conservado revela un sesgo de señalización del receptor de urotensina II". Farmacología molecular . 74 (3): 552–61. doi : 10,1124/mol.108.045054. PMID  18509066. S2CID  9019351.

Otras lecturas

enlaces externos