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Receptor de urotensina II

El receptor de urotensina-2 ( UR-II-R ), también conocido como GPR14, es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) de la familia de la rodopsina de clase A que tiene 386 aminoácidos de longitud y se une principalmente al neuropéptido urotensina II. [1] El receptor rápidamente saltó a la fama cuando se descubrió que cuando era activado por la urotensina II inducía el efecto de vasoconstricción más potente jamás visto. [5] Aunque la función precisa del receptor de urotensina II no se conoce por completo, se ha relacionado con efectos cardiovasculares , estrés y sueño REM .

Ligandos

Existen dos agonistas endógenos conocidos del receptor de urotensina II. Uno es la urotensina II, cuyo ARNm se encuentra en diversos tejidos, incluidos el cerebro y los vasos sanguíneos. Es un potente vasoconstrictor y puede aumentar los ciclos REM. El otro es el péptido relacionado con la urotensina II (URP), que también se encuentra en diversos tejidos, aunque en concentraciones menores que la urotensina II. La única excepción es el tejido reproductivo humano, donde los niveles de URP son mucho más altos que los de urotensina II.

Vía celular

Activación de la proteína quinasa C

El receptor de urotensina II interactúa con la proteína G cuya subunidad alfa es Gαq11 , que está principalmente involucrada en la activación de la proteína quinasa C (PKC) . Esto luego activa la fosfolipasa C , que aumenta la cantidad intercelular de calcio a través de la activación de IP3 , que es una molécula intracelular que actúa como mensajero secundario . El IP3 luego liberará calcio, que luego activa la PKC.

Cuando se activa el receptor de urotensina II, también promueve la translocación de beta arrestina . La beta arrestina es importante para detener la respuesta de un receptor a un estímulo. La beta arrestina también trae consigo otras proteínas que internalizan el receptor, lo que también ayuda a desensibilizar la célula a los estímulos. [6]

Distribución de tejidos

Según las técnicas de RT-PCR, el receptor de urotensina II parece expresarse en todo el cerebro. [7] Por otro lado, cuando se utiliza la técnica de hibridación in situ , que es menos sensible pero proporciona más información sobre la ubicación anatómica, se demostró que el ARNm del receptor de urotensina II estaba restringido a las neuronas colinérgicas del tronco encefálico del núcleo tegmental laterodorsal (LDT) y los núcleos tegmentales pedunculopontinos (PPT), ambos importantes para el sueño REM. [8] Estos dos resultados diferentes se deben a que el receptor de urotensina II también se puede encontrar en los vasos sanguíneos, que es lo que probablemente estaba detectando la sensible técnica de RT-PCR. Los receptores de urotensina II también se encuentran en las neuronas colinérgicas de la médula espinal, lo que indica algún tipo de función motora.

También se han encontrado receptores de urotensina II en otros tejidos periféricos y vasos sanguíneos, lo que sugiere algunos efectos sobre el sistema cardiovascular.

Función

Sistema nervioso central

Cuando el receptor de urotensina II se activa a través de una inyección intracerebroventricular (icv) de urotensina II, provoca un aumento del factor liberador de corticotropina a través de la activación de las neuronas paraventriculares hipotalámicas (PVN), lo que conduce a un aumento de los niveles plasmáticos de hormonas adrenocorticotrópicas . Los niveles de C-fos que aumentan siempre que hay un aumento de la actividad neuronal se detectaron en el cerebro 20 minutos después de la inyección de urotensina II. La estimulación del PVN por la activación del receptor de urotensina II significa que afecta directamente al eje hipotálamo-hipofisario (HPA), que es importante en la regulación de muchas funciones corporales importantes. [9] Las ratas también exhiben muchos comportamientos relacionados con el estrés cuando se les inyecta urotensina II, como caminar de un lado a otro y estar inquietas en entornos familiares.

El sueño REM está controlado por las neuronas colinérgicas en el PPT y el LDT. La inyección local de urotensina II en el PPT conduce a un aumento de los episodios de sueño REM, en los que se observó la activación de las neuronas colinérgicas mediante estudios electrofisiológicos . Los estudios también demostraron que no hubo efecto sobre las neuronas no colinérgicas. La vigilia y el sueño de ondas lentas no se vieron afectados por la activación del receptor de urotensina II. [10]

Cardiovascular

Los efectos a corto plazo de la activación del receptor de urotensina II son la acumulación de calcio intercelular en la aorta , lo que provoca vasoconstricción en el vaso. También hay evidencia de que la activación del receptor de urotensina II tiene efectos a largo plazo que podrían desempeñar un papel en la hipertrofia cardiomiocítica . [11]

Gene

El receptor de urotensina II humano se encuentra en el cromosoma 17q25 como un gen sin intrones . No se conocen subtipos del receptor, pero no se puede descartar la posibilidad. Tiene secuencias de dominio similares a las del receptor de somatostatina y, en condiciones de laboratorio, puede ser activado por la somatostatina . [12]

Importancia clínica

Mutaciones

Se sabe que en los seres humanos se produce un polimorfismo de un solo nucleótido relacionado con el receptor de urotensina II. El R148 3.50 es en cambio el H148 3.50 , que afecta a la forma en que la célula responde cuando se activa el receptor de urotensina II. El receptor no puede activar la PKC, pero sí puede activar la vía ERK1/2, aunque de forma un poco más lenta.

Se han realizado estudios sobre aminoácidos específicos en el receptor de urotensina II, especialmente los que son homólogos a los otros miembros de la familia de la rodopsina. Estos incluyen, D97 2.50 , E147 3.49 e Y149 3.50 . En todos los casos, los aminoácidos se convirtieron en alanina y se observaron sus efectos. El receptor D97 2.50 mutado no pudo activar la PKC ni pudo activar la vía ERK1/2. Esto significa que afectó la activación de ambas vías y juega un papel crítico. Los otros dos aminoácidos que fueron mutados E147 3.49 e Y149 3.50 todavía activaron tanto la PKC como la ERK1/2, lo que sugiere que no jugaron un papel crítico en la activación de la vía. [13]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000181408 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000039321 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Clozel M, Binkert C, Birker-Robaczewska M, Boukhadra C, Ding SS, Fischli W, Hess P, Mathys B, Morrison K, Müller C, Müller C, Nayler O, Qiu C, Rey M, Scherz MW, Velker J, Weller T, Xi JF, Ziltener P (octubre de 2004). "Farmacología del antagonista del receptor de urotensina II palosuran (ACT-058362; sal de sulfato de 1-[2-(4-bencil-4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-3-(2-metil-quinolin-4-il)-urea): primera demostración de un papel fisiopatológico del sistema de urotensina". Revista de farmacología y terapéutica experimental . 311 (1): 204–12. Código  Académico : 10146030 . ​
  6. ^ Ames RS, Sarau HM, Chambers JK, Willette RN, Aiyar NV, Romanic AM, et al. (1999). "La urotensina-II humana es un potente vasoconstrictor y agonista del receptor huérfano GPR14". Nature . 401 (6750): 282–6. Bibcode :1999Natur.401..282A. doi :10.1038/45809. PMID  10499587. S2CID  4564765.
  7. ^ Gartlon J, Parker F, Harrison DC, Douglas SA, Ashmeade TE, Riley GJ, Hughes ZA, Taylor SG, Munton RP, Hagan JJ, Hunter JA, Jones DN (2001). "Efectos centrales de la urotensina-II tras la administración de ICV en ratas". Psicofarmacología . 155 (4): 426–33. doi :10.1007/s002130100715. PMID  11441433. S2CID  22774771.
  8. ^ Clark SD, Nothacker HP, Wang Z, Saito Y, Leslie FM, Civelli O (2001). "El receptor de urotensina II se expresa en el tegmento mesopontino colinérgico de la rata". Brain Research . 923 (1–2): 120–7. doi :10.1016/s0006-8993(01)03208-5. PMID  11743979. S2CID  29248060.
  9. ^ Watson AM, Lambert GW, Smith KJ, May CN (2003). "La urotensina II actúa a nivel central para aumentar la liberación de epinefrina y ACTH y causar potentes acciones inotrópicas y cronotrópicas". Hipertensión . 42 (3): 373–9. doi : 10.1161/01.HYP.0000084633.85427.E6 . PMID  12885791.
  10. ^ Nothacker HP, Clark S (2005). "Del corazón a la mente. El sistema de urotensina II y su papel neurofisiológico en evolución". The FEBS Journal . 272 ​​(22): 5694–702. doi : 10.1111/j.1742-4658.2005.04983.x . PMID  16279935. S2CID  83184639.
  11. ^ Saetrum Opgaard O, Nothacker H, Ehlert FJ, Krause DN (2000). "La urotensina II humana media la vasoconstricción a través de un aumento de los fosfatos de inositol". Revista Europea de Farmacología . 406 (2): 265–71. doi :10.1016/s0014-2999(00)00672-5. PMID  11020490.
  12. ^ Nothacker HP, Wang Z, McNeill AM, Saito Y, Merten S, O'Dowd B, Duckles SP, Civelli O (1999). "Identificación del ligando natural de un receptor acoplado a proteína G huérfano implicado en la regulación de la vasoconstricción". Nature Cell Biology . 1 (6): 383–5. doi :10.1038/14081. PMID  10559967. S2CID  41304445.
  13. ^ Proulx CD, Holleran BJ, Boucard AA, Escher E, Guillemette G, Leduc R (2008). "El análisis mutacional del motivo conservado Asp2.50 y ERY revela un sesgo de señalización del receptor de urotensina II". Farmacología molecular . 74 (3): 552–61. doi :10.1124/mol.108.045054. PMID  18509066. S2CID  9019351.

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