Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens.
El receptor 5-HT 7 es miembro de la superfamilia GPCR de receptores de superficie celular y es activado por el neurotransmisor serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT). [5] El receptor 5-HT 7 está acoplado a G s (estimula la producción de la molécula de señalización intracelular AMPc ) [6] [7] y se expresa en una variedad de tejidos humanos, particularmente en el cerebro, el tracto gastrointestinal, y en varios vasos sanguíneos. [7] Este receptor ha sido un objetivo de desarrollo de fármacos para el tratamiento de varios trastornos clínicos. [8] El receptor 5-HT 7 está codificado por el gen HTR7 , que en los humanos se transcribe en 3 variantes de empalme diferentes. [9]
Función
Cuando el receptor 5-HT 7 es activado por la serotonina, se desencadena una cascada de eventos que comienza con la liberación de la proteína G estimulante del complejo GPCR . G s a su vez activa la adenilato ciclasa , lo que aumenta los niveles intracelulares del segundo mensajero AMPc .
El receptor 5-HT 7 desempeña un papel en la relajación del músculo liso dentro de la vasculatura y en el tracto gastrointestinal . [5] Las densidades más altas del receptor 5-HT 7 se encuentran en el tálamo y el hipotálamo , y también está presente en densidades más altas en el hipocampo y la corteza . El receptor 5-HT 7 participa en la termorregulación , el ritmo circadiano , el aprendizaje y la memoria y el sueño . Los receptores periféricos 5-HT 7 se localizan en los nervios entéricos; Se observaron niveles elevados de fibras nerviosas mucosas que expresan el receptor 5-HT 7 en el colon de pacientes con síndrome del intestino irritable . Se demostró un papel esencial del receptor 5-HT 7 en la hiperalgesia intestinal en modelos de ratón con hipersensibilidad visceral , de los cuales un nuevo antagonista del receptor 5-HT 7 administrado por vía peroral redujo los niveles de dolor intestinal. [10] También se especula que este receptor puede estar involucrado en la regulación del estado de ánimo , lo que sugiere que puede ser un objetivo útil en el tratamiento de la depresión . [11] [12]
Variantes
Se han identificado tres variantes de empalme en humanos (denominadas h5-HT 7(a) , h5-HT 7(b) y h5-HT 7(d) ), que codifican receptores que difieren en sus terminales carboxi . [9] El h5-HT 7(a) es el receptor de longitud completa (445 aminoácidos), [7] mientras que el h5-HT 7(b) está truncado en el aminoácido 432 debido al sitio donante de empalme alternativo. El h5-HT 7(d) es una isoforma distinta del receptor: la retención de un casete de exón en la región que codifica el terminal carboxilo da como resultado un receptor de 479 aminoácidos con un extremo c marcadamente diferente del h5-HT 7( a) . Una variante de empalme de 5-HT 7(c) es detectable en tejido de rata pero no se expresa en humanos. Por el contrario, las ratas no expresan una variante de empalme homóloga a h5-HT 7(d) , ya que el gen 5-HT 7 de rata carece del exón necesario para codificar esta isoforma. [9] Las afinidades de unión al fármaco son similares en las tres variantes de empalme humanas; [13] sin embargo, la eficacia de los agonistas inversos parece diferir entre las variantes de empalme. [14]
Descubrimiento
En 1983, se encontró por primera vez evidencia de un receptor similar a 5-HT 1 . [15] Diez años más tarde, se clonó y caracterizó el receptor 5-HT 7 . [7] Desde entonces ha quedado claro que el receptor descrito en 1983 es el 5-HT 7 . [16]
Ligandos
Se conocen numerosos ligandos ortostéricos de afinidad moderada a alta. Los ligandos sesgados por señalización se descubrieron y desarrollaron en 2018. [17]
Agonistas
Los agonistas imitan los efectos del ligando endógeno, que es la serotonina en el receptor 5-HT 7 ( ↑cAMP).
- 5-carboxamidotriptamina (5-CT)
- 5-metoxitriptamina (5-MT, 5-MeOT)
- 8-OH-DPAT ( agonista mixto de 5-HT 1A /5-HT 7 ) [18]
- Aripiprazol ( agonista parcial débil ) [19]
- AS-19
- E-55888 [20]
- E-57431 [21]
- LP-12 (4-(2-Difenil)-N-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-1-piperazinahexanamida)
- LP-44 (4-[2-(Metiltio)fenil]-N-(1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-1-piperazinahexanamida)
- LP-211
- MSD-5a [22]
- N ω -Metilserotonina [23]
- N -(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-4-aril-1-piperazinahexanamidas (pueden funcionar como agonistas o antagonistas dependiendo de la sustitución de la cadena lateral) [24] [25]
- N,N-dimetiltriptamina
- AGH-107 (agonista completo de penetración cerebral, soluble en agua) [26]
- AH-494 (3-(1-etil-1H-imidazol-5-il)-1H-indol-5-carboxamida) [27]
- AGH-192 (agonista completo de penetración cerebral, biodisponible por vía oral, soluble en agua) [28]
Antagonistas
Los antagonistas neutros (también conocidos como antagonistas silenciosos) se unen al receptor y no tienen actividad intrínseca, pero bloquearán la actividad de los agonistas o agonistas inversos. Los agonistas inversos inhiben la actividad constitutiva del receptor, produciendo efectos funcionales opuestos a los de los agonistas (en el receptor 5-HT 7 : ↓cAMP). [29] [30] Los antagonistas neutros y los agonistas inversos normalmente se denominan colectivamente "antagonistas" y, en el caso del receptor 5-HT 7 , la diferenciación entre antagonistas neutros y agonistas inversos es problemática debido a los diferentes niveles de eficacia del agonista inverso. entre variantes de empalme del receptor. Por ejemplo, se informa que la mesulergina y la metergolina son antagonistas neutros en las isoformas de los receptores h5-HT 7(a) y h5-HT 7(d) , pero estos fármacos muestran marcados efectos agonistas inversos en la variante de empalme h5-HT 7(b). . [14]
Antagonistas inactivadores
Los antagonistas inactivantes son antagonistas no competitivos que hacen que el receptor sea persistentemente insensible al agonista, lo que se asemeja a la desensibilización del receptor. Sin embargo, la inactivación del receptor 5-HT 7 no surge de los mecanismos descritos clásicamente de desensibilización del receptor mediante la fosforilación del receptor, el reclutamiento de beta-arrestina y la internalización del receptor. [40] Es probable que todos los antagonistas inactivadores interactúen con el receptor 5-HT 7 de manera irreversible/pseudo-irreversible, como es el caso de la [ 3H ]risperidona. [41] [42]
Ver también
Referencias
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