La reacción de Mannich de la cetimina es una técnica sintética asimétrica que utiliza diferencias en el material de partida para impulsar una reacción de Mannich para crear un producto enantiomérico con efectos estéricos y electrónicos, a través de la creación de un grupo cetimina . Normalmente, esto se hace con una reacción con prolina u otro heterociclo que contenga nitrógeno , que controlan la quiralidad con la del catalizador . Se ha teorizado [1] que esto es causado por la restricción del isómero (E) no deseado al evitar que la cetona acceda a tautómeros no reactivos. Generalmente, una reacción de Mannich es la combinación de una amina, una cetona con un protón β-ácido y aldehído para crear un producto condensado en una β-adición a la cetona. Esto ocurre a través de un ataque a la cetona con una amina catalítica adecuada a su carbono hambriento de electrones, a partir del cual se crea una imina. Esta luego sufre una adición electrofílica con un compuesto que contiene un protón ácido (que es un enol). En teoría, es posible que cualquiera de las moléculas que contienen carbonilo cree diastereómeros, pero con la adición de catalizadores que restringen la adición a partir de la creación de enamina, es posible extraer un solo producto con pasos de purificación limitados y en algunos casos, como informaron List et al.; [2] son posibles las síntesis prácticas en un solo recipiente. El proceso de selección de un grupo carbonilo le da a la reacción una distinción directa versus indirecta, donde el último caso representa productos preformados que restringen la vía de la reacción y el otro no. Las cetiminas seleccionan un grupo de reacción y evitan el requisito de vías indirectas.
Es bien sabido que los ácidos y bases de Lewis pueden influir en la actividad del carbonilo ya sea mediante la protonación del oxígeno o la desprotonación de un sitio beta para influir en la electrofilicidad en el carbono. En el primer caso, existe un efecto de estabilización y preparación para un grupo saliente potencial al proporcionar un equilibrio entre una carga positiva formal y un grupo alcohol. En cualquier caso, el carbono experimenta una reactividad mejorada a medida que los enlaces se tensan para igualar la carga al buscar un nucleófilo con el que la carga de construcción se igualará en la reacción posterior. Por lo tanto, la potenciación en tales reacciones generalmente está impulsada por lo bien que un material puede producir y estabilizar un gradiente de carga a través de resonancia o efectos inductivos en los sustituyentes. Las superficies de los ácidos pueden catalizar estos efectos al estabilizar la distorsión de la nube de electrones del carbonilo, lo que genera sensibilidad en la reacción a las condiciones ácido-base, y las condiciones ácidas generalmente favorecen la reacción al mejorar la capacidad de salida del carbonilo.
Las reacciones de Mannich reciben su nombre de su pionero, Carl Mannich. Después del descubrimiento de la reacción de Mannich en 1912, descubrió que la combinación de una cetona, un aldehído y una amina producía de forma constante una adición del aldehído al sitio que originalmente contenía un protón β ácido en la cetona. Teorizó que el mecanismo era uno de aldol mixto; presentando la deshidratación de un alcohol y la adición de Michael del complejo. La reacción adolecía de una falta de especificidad, y este problema persistió hasta 1997, en el que varios investigadores descubrieron de forma independiente un método asimétrico. Kobayashi [3] et al. utilizaron el ácido de Brønsted para demostrar que la reacción orgánica podía ocurrir en un medio acuoso, y también encontraron un exceso enantiomérico de casi el 55%. Se planteó la hipótesis de que uno de los reactivos debía estar utilizando la superficie del ácido para cambiar su estructura electrónica, ya que de lo contrario la mezcla sería inmiscible, aunque el estudio utilizó ácido de Lewis quiral como catalizador. Antes, Hajos [4] et al. demostró un método mediante el cual la L-prolina podría usarse en una ciclización aldólica.
Estudios posteriores se han centrado en mejorar el catalizador o los materiales a través de efectos sustituyentes, a partir de los cuales se espera que los controles que utilizan estéricos o restricción de sitios de carga mejoren los rendimientos catalíticos. Las alternativas al catalizador no se exploran fácilmente debido a la ubicuidad de la L-prolina, su bajo costo y su alta selectividad; consolidando su proliferación como un estándar catalítico. La L-prolina restringe las reacciones a través de su anillo de cinco miembros que favorece la adición de otro reactivo en una dirección fija. List [2] et al. teorizan en su estudio que esta restricción está principalmente en el grupo de ácido carboxílico junto a la unión de enamina, que puede estabilizar el producto imina. List también amplía el papel de la imina al enumerar su relación con el aldehído como 1 utilizando métodos de 1 H-NMR, lo que indica que la adición de Michael es determinante de la velocidad y no la complexación de prolina o, obviamente, la activación del aldehído. Esto se confirma además en un estudio de Hammett sobre aldehídos aromáticos para-sustituidos, en el que List confirmó una correlación positiva entre el efecto de retirada y el aumento de la reactividad de la imina, una señal de que la adición de Michael tenía que estar ocurriendo con el aldehído anterior como electrófilo. [2]
Los estudios de sustituyentes se han centrado en aumentar o disminuir las influencias estéricas o electrónicas sobre el material para favorecer el producto. En 2012, [5] se produjo el primer cetiminoéster no aromático con capacidad de reducción en sin- o anti-lactonas con reducción de NaBH4 . Kano et al. demostraron un exceso de 20:1 del producto deseado, mejora electrofílica de la cetona por diferentes ésteres flanqueantes.
Reacción de Mannich catalizada por ácido fosfórico BINOL (2019)
Reddy y sus colaboradores propusieron el método para producir N-acil cetiminas endocíclicas a partir de un precursor estable, 3-aril-3-hidroxiisoindolin-1-onas en 2019. La reacción produce una alta estereoselectividad a alta temperatura, ya que los centros cuaternarios y estereogénicos adyacentes crean quiralidad. [6] Mientras tanto, si se utiliza 3-hidroxi-3-pentilisoindolin-1-ona, se generaría un 95% de enamida en lugar del producto de Mannich bajo el mismo mecanismo.
Reacción asimétrica directa de Mannich catalizada por prolina de 2H-1,4-benzoxazinas 3-sustituidas (2013)
En 2013, Wang y colaboradores estudiaron el uso de 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazinas para producir productos N-heterocíclicos. [7] Esta reacción fue la primera reacción de Mannich asimétrica catalítica de 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazinas. La tensión del anillo aromático en 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazinas ayuda a aumentar la reactividad del doble enlace C=N y proporciona un rendimiento considerable sin sustituyentes que atraigan electrones. Un mecanismo similar también ocurrió en la reacción catalizada por la lipasa de germen de trigo en 2016 proporcionada por Guan, He y colaboradores. [8]
Reacción de Mannich asimétrica catalizada por cobre de 2H-azirinas con β-cetoamidas (2018)
En 2018, Lin, Feng y colaboradores desarrollaron la primera reacción de Mannich enantioselectiva catalítica catalizada por cobre utilizando 2H-azirinas y β-cetoamidas. [9] Primero se aplicaron las 2H-azirinas racémicas y un enantiómero de la 2H-azirina reaccionaría con el complejo enolado de Cu quiral para ayudar a superar sus tres centros estereogénicos vecinos y daría los productos adecuados.
Reacción de Mannich descarboxilativa asimétrica de 2H-azirinas catalizada por cobre (I) (2019)
En 2019, Yin y sus colaboradores utilizaron 2H-azirinas como electrófilo y base al mismo tiempo para desprotonar el ácido cianoacético y, de esta manera, se pudo llevar a cabo una mayor descarboxilación. También se discutió la estrategia de transferencia de protones, ya que la 2H-azirina protonada obtiene una alta electrofilicidad, mientras que las no protonadas ni siquiera reaccionan con exactamente el mismo entorno. Varios sustituyentes tanto en el nucleófilo como en el electrófilo dieron altos rendimientos de azirinas enriquecidas en enantiómeros. [10]
Reacción de Mannich asimétrica catalizada por Zn-ProPhenol de 2H-azirinas con cicloalquilcetonas de alquinilo (2020)
En 2020, Trost y sus colaboradores propusieron una reacción de Mannich de 2H-aziridinas con alquil-cicloalquil-cetonas bajo un complejo bimetálico Zn-ProPhenol como catalizador. El complejo bimetálico Zn-ProPhenol empleado en la reacción activa tanto el nucleófilo como el electrófilo, ya que el compuesto obtiene un sitio básico de Bronsted y un grupo ácido de Lewis en el centro quiral al mismo tiempo. El enlace de hidrógeno entre el N de la aziridina y el H del grupo carbonilo también podría contribuir a la quiralidad centrada en el átomo de nitrógeno. En este caso, el producto de acetilación del enlace NH también se generó a partir de la reacción. [11]
Reacción de Mukaiyama-Mannich catalizada por ácido fosfórico quiral de N-acil cetiminas endocíclicas (2020)
En 2020, Zhang, Ma y colaboradores utilizaron 3-hidroxiisoindolin-1-onas para producir N-acil cetiminas endocíclicas mediante la reacción de Mukaiyama-Mannich catalizada por ácido fosfórico quiral. Los éteres de sililo enol difluorados intervienen para producir primero isoindolonas funcionalizadas con fluoroalquilo enriquecidas enantiogénicamente. A través de la reacción en diferentes condiciones, se descubrieron dos características. En primer lugar, el alcohol hexafluoroisopropílico podría mejorar la reactividad y la enantioselectividad. En segundo lugar, la reacción se cataliza mejor mediante un catalizador con barreras quirales de grupo trifluorometilo. [12]
La cetimina derivada de la isatina suele experimentar una reacción catalítica asimétrica de Mannich para generar 3-aminooxindoles sustituidos en la tercera fase. La estructura se puede encontrar en varias moléculas naturales o biológicas, y dicha reacción puede dar lugar a productos enantioenriquecidos. Además, las cetiminas derivadas de la isatina son comparativamente reactivas como electrófilos y, por lo tanto, se utilizan comúnmente en varios métodos o reacciones.
En 2018, Morimoto, Ohshima y sus colaboradores aplicaron la reacción de Mannich descarboxilativa en cetiminas derivadas de isatina sin protección N. [13] Los investigadores aplicaron oxindoles quirales enriquecidos enantio en las posiciones 3 con aminas primarias. En este caso, los sustratos con grupos menos sustituidos tienen más probabilidades de experimentar reacciones de Mannich con mayor rendimiento. Además, esta rutina permite que una gran variedad de cetoácidos reaccionen con cetiminas antes de la descarboxilación y generen productos de Mannich.
En 2020, Wolf y sus colaboradores desarrollaron una reacción de Mannich estereodivergente catalizada por cobre. [14] Las cetiminas derivadas de isatina reaccionan primero con α-fluoro-α-arilnitrilo y dan como resultado un complejo de ceteniminato cuproso quiral. Luego, BTMG actuaría como nucleófilo y la estereoselectividad estaría determinada por el ligando quirales elegido. A partir del experimento, el complejo de cobre-Segphos generó diastereómeros anti, mientras que el complejo de taniaphos da como resultado diastereómeros sin.
Feng y colaboradores utilizaron complejos quirales de dióxido de N,N'/Zn(II) para catalizar éteres de sililo enol y cetiminas en 2019. [15] La reacción comenzó con una adición de α-alquenilo de éteres de sililo enol. Se demostró que el dióxido (compuesto 21 y 22 en el esquema 20) era la mejor condición de reacción para una amplia gama de cetiminas derivadas de isatina para generar un gran rendimiento de productos con alta estereoselectividad. También se descubrió que las cetiminas derivadas de pirazolinona son subestados adecuados. El mecanismo demuestra que los intermediarios de adición de Mukaiyama-Mannich produjeron éteres de β-amino sililo enol como producto.
Los ésteres, los grupos alquilo perfluorados o los grupos alquinos son buenos electrófilos que se pueden utilizar para formar enolato de cetimina con diferentes nucleófilos. Sin embargo, las diferencias sutiles en las estructuras de las cetiminas pueden afectar significativamente la estereoselectividad y los rendimientos. No obstante, se pueden crear muchas estructuras quirales de importancia medicinal y sintética mediante un diseño creativo en cetiminas modificadas.
En 2016, Terada et al. propusieron una nueva reacción asimétrica directa de Mannich de cetiminoésteres con tionolactonas utilizando bis(guanidino)iminofosforano como catalizador de organosuperbase quiral. (Esquema 21) [16] En comparación con las tionolactonas como nucleófilo apropiado, la lactona no es lo suficientemente ácida como para ser enolizada por un catalizador básico, lo que hace que la lactona no pueda actuar como nucleófilo. Para los electrófilos, tener sustituyentes adecuados en el grupo protector benzoilo puede mejorar los rendimientos y la diastereoselectividad. Por ejemplo, en comparación con el grupo trifluorometilo en el cetiminoéster, los sustituyentes metoxi dan un rendimiento y una selectividad mucho menores.
En 2016, Kumagai et al. propusieron una reacción de Mannich catalítica asimétrica directa de una gamma-butirolactama alfa,beta-insaturada con cetiminas utilizando catálisis cooperativa de ácido Lewis suave/base de Brønsted dura. (Esquema 22) [17] Como resultado, los productos de adición alfa se sintetizaron a partir de gamma-butirolactamas alfa,beta-insaturadas sobre cetiminas mediante catálisis asimétrica, que es una nueva reacción catalítica asimétrica. El cetiminoéster protegido con fosfinoilo correspondiente no reaccionó sin la catálisis cooperativa del ácido Lewis suave/base de Bronsted dura, lo que significa que la interacción entre el catalizador de cobre (como ácido Lewis suave) y el grupo protector tiofosfinoilo de las cetiminas (como base Lewis suave) es significativa para esta reacción de Mannich exitosa.
En 2017, Morimoto et al. propusieron una reacción de Mannich enantioselectiva directa con un cetiminoéster de trifluorometilo N-desprotegido (esquema 23) [18]. Las cetiminas NH desprotegidas alivian los problemas causados por la isomería E/Z en las reacciones catalíticas asimétricas, aunque generalmente tienen una menor estabilidad. Morimoto et al. demostraron que las cetiminas NH desprotegidas pueden reaccionar con malonatos, ésteres, oxindoles y beta-cetonitiles cíclicos a diferentes temperaturas para dar productos cuya diastereoselectividad se puede controlar bajo catálisis asimétrica.
En 2018, se utilizó Zn-ProPhenol para catalizar la reacción asimétrica de Mannich de butenólidos con perfluoroalquil alquinil cetiminas, que es propuesta por Trost et al. (esquema 24) [19] Se informaron varias características sobre esta reacción: 1. Las cetiminas son más electrofílicas, resultado de grupos fluorados 2. El grupo alquino tiene menos efecto estérico, y su alto carácter s hace que las cetiminas sean más electrofílicas 3. La diferencia estérica entre los grupos alquinilo y perfluoroalquilo daría cetiminas en una sola forma diastereomérica, lo cual es crítico para altas estereoselectividades. La reacción tiene un amplio alcance, lo que permite una mayor contribución en el campo medicinal y la química sintética.
Las aminas quirales, como los derivados de aminoácidos, pueden catalizar muchas transformaciones enantioselectivas, aunque a veces es difícil acceder a los enantiómeros de aminoácidos. En 2019, Lan et al. propusieron una estrategia para aplicar su catalizador de amina quiral con una modificación mínima a la reacción de Mannich de cetiminoésteres de alquinilo. (esquema 25) [20] Su aplicación muestra que el catalizador 26 y MeCN pueden reemplazarse por 28 y dicloroetano para muchas cetiminas derivadas de trifluorometilo de alquinilo, derivadas de pirazolinona y derivadas de isatina para dar las mismas estereoselectividades y rendimientos.
Es difícil controlar la selectividad E/Z para cetiminas que tienen dos sustituyentes estructuralmente similares, lo que hace que este tipo de cetiminas se utilicen únicamente en el campo de la catálisis asimétrica en comparación con las cetiminas que tienen una forma diastereomérica única. En 2021, Kano et al. propusieron un método para utilizar alquinil cetiminas como equivalentes sintéticos de dialquil cetiminas, y las dialquil cetiminas son un ejemplo típico de mezclas de cetiminas isoméricas. Los grupos alquinilo se pueden reducir por hidrogenación a los grupos alquilo correspondientes. Además, se puede obtener una cetimina N-protegida de alquilo alquinilo diastereomérica única utilizando la diferencia estérica entre el grupo alquilo y el alquinilo, lo que hace que se controlen estereoselectivamente mediante un catalizador quiral para dar un producto de Mannich asimétrico. Además, el pequeño impedimento estérico y el alto carácter s del grupo alquinilo dan como resultado su alta nucleofilia, haciendo que las cetiminas sustituidas con alquinilo sean más reactivas que sus contrapartes alquílicas. Aunque se necesita un paso adicional de hidrogenación, las ventajas proporcionadas por el grupo alquinilo siguen siendo impresionantes. Para resolver el problema de que una única forma diastereomérica de N-Boc alquil alquinil cetiminas es difícil de acceder, Kano et al. propusieron una síntesis para formar estas cetiminas (reacciones 1 y 2), seguida de la operación de reacciones de Mannich catalizadas por amina quirales (reacción 3). (esquema 26) [21] La amina quiral catalizó la reacción de Mannich asimétrica de aldehído y (Z)-alquil alquinil cetiminas. El método que utilizaron es estereodivergente, en el que la amina fenilciclopropano 29 da productos syn, y el catalizador de prolina da producto anti. Después del paso de hidrogenación, obtuvieron con éxito aminas quirales sustituidas con dos grupos alquilo similares, lo cual es difícil de obtener en un solo compuesto enantiomérico.
La catálisis de Mannich con ketimina se ha identificado como una herramienta sintética para los alcoholes primarios. [2] Liu [22] et al. también encontraron una vía útil para la dihidroquinazolinona, un precursor de fármacos con beneficios antivirales y cardiovasculares, utilizando la anulación de β-metil enales mediante catalización con carbeno N-heterocíclico [4+2].