La reacción intramolecular de Heck (IMHR) en química es el acoplamiento de un haluro de arilo o alquenilo con un alqueno en la misma molécula . La reacción se puede utilizar para producir compuestos orgánicos carbocíclicos o heterocíclicos con una variedad de tamaños de anillo. Los complejos quirales de paladio se pueden utilizar para sintetizar productos de la reacción intramolecular de Heck quirales en forma no racémica . [1]
La reacción de Heck es el acoplamiento catalizado por paladio de un haluro de arilo o alquenilo con un alqueno para formar un alqueno sustituido . [2] Se pueden utilizar variantes intramoleculares de la reacción para generar productos cíclicos que contengan dobles enlaces endo o exo . Los tamaños de anillo producidos por la reacción intramolecular de Heck varían de cuatro a veintisiete átomos . Además, en presencia de un catalizador de paladio quiral, la reacción intramolecular de Heck se puede utilizar para establecer estereocentros terciarios o cuaternarios con alta enantioselectividad . [3] También se han desarrollado varias reacciones en tándem , en las que el complejo de alquilpaladio intermedio se intercepta intra o intermolecularmente antes de la eliminación del β-hidruro . [4]
(1)
Como se muestra en la ecuación 2, la vía neutral de la reacción de Heck comienza con la adición oxidativa del haluro de arilo o alquenilo en un complejo de paladio(0) coordinativamente insaturado (típicamente unido a dos ligandos de fosfina ) para dar el complejo I. La disociación de un ligando de fosfina seguida de la asociación del alqueno produce el complejo II , y la inserción migratoria del alqueno en el enlace carbono-paladio establece el enlace carbono-carbono clave.
La inserción se produce de forma suprafacial , pero el ángulo diedro entre el alqueno y el enlace paladio-carbono durante la inserción puede variar de 0° a ~90°. Después de la inserción, la eliminación del β-hidruro produce el producto y un complejo paladio(II)-hidruro IV , que se reduce por una base de nuevo a paladio(0). [5]
(2)
La mayoría de las reacciones asimétricas de Heck que emplean fosfinas quirales se llevan a cabo por la vía catiónica , que no requiere la disociación de un ligando de fosfina. La adición oxidativa de un perfluorosulfonato de arilo genera un complejo de paladio-arilo catiónico V . El mecanismo se desarrolla entonces como en el caso neutro, con la diferencia de que existe un sitio adicional de insaturación coordinativa en el paladio durante todo el proceso.
Por lo tanto, la coordinación del alqueno no requiere la disociación del ligando . Aún se requieren cantidades estequiométricas de base para reducir el complejo paladio(II)-hidruro VIII nuevamente a paladio(0). [6] Las sales de plata se pueden utilizar para iniciar la vía catiónica en reacciones de haluros de arilo . [7]
(3)
Las reacciones que involucran acetato de paladio (II) y ligandos de fosfina se llevan a cabo mediante un tercer mecanismo, la vía aniónica . [8] La base media la oxidación de un ligando de fosfina por paladio (II) a un óxido de fosfina . La adición oxidativa genera entonces el complejo aniónico de paladio IX . La pérdida de haluro conduce al complejo neutro X , que experimenta pasos análogos a la vía neutra para regenerar el complejo aniónico IX . Una vía aniónica similar también es probable que esté operativa en reacciones de complejos voluminosos de tri( terc -butil)fosfina de paladio. [9]
(4)
Las reacciones asimétricas de Heck establecen estereocentros cuaternarios o terciarios . Si la inserción migratoria genera un centro cuaternario adyacente al enlace paladio-carbono (como en las reacciones de alquenos trisustituidos o 1,1-disustituidos), la eliminación del β-hidruro hacia ese centro no es posible y se retiene en el producto. [3] De manera similar, la eliminación del β-hidruro no es posible si no hay un sin hidrógeno disponible en el enlace paladio-carbono. Por lo tanto, se pueden establecer estereocentros terciarios en sistemas conformacionalmente restringidos. [10]
(5)
La reacción intramolecular de Heck puede utilizarse para formar anillos de distintos tamaños y topologías . La eliminación del β-hidruro no tiene por qué ser el paso final de la reacción, y se han desarrollado métodos en tándem que implican la intercepción de intermediarios de alquilo de paladio formados después de la inserción migratoria por un reactivo adicional. En esta sección se analizan los tamaños de anillo más comunes formados por la reacción intramolecular de Heck y algunas de sus variantes en tándem y asimétricas.
La 5- exociclación , que establece un anillo de cinco miembros con un alqueno exocíclico , es el modo de ciclización más fácil en las reacciones de Heck intramoleculares. En este y muchos otros modos de ciclización de Heck intramolecular, las anulaciones suelen producir una unión de anillo cis . [11]
(6)
6- La exociclación también es común. La alta estabilidad de los catalizadores de reacción de Heck permite la síntesis de compuestos altamente deformados a temperaturas elevadas. En el ejemplo siguiente, el areno y el alqueno deben estar en posiciones axiales energéticamente desfavorables para poder reaccionar. [12]
(7)
La endociclación se observa con mayor frecuencia cuando se trata de anillos pequeños o grandes. Por ejemplo, la 5- endociclación generalmente se prefiere a la 4- exociclación . [13] El rendimiento del producto endo aumenta con el aumento del tamaño del anillo en la síntesis de cicloheptenos , -octenos y -nonenos . [ 14]
(8)
Las reacciones en tándem iniciadas por IMHR se han explorado ampliamente. Los intermediarios de alquilo de paladio generados después de la inserción migratoria pueden experimentar una segunda ronda de inserción en presencia de un segundo alqueno (ya sea intramolecular o intermolecular). [15] Cuando hay dienos involucrados en la reacción de Heck intramolecular, la inserción produce intermediarios de π-alilpaladio, que pueden ser interceptados por nucleófilos . Esta idea se aplicó a una síntesis de (–)- morfina . [16]
(9)
El IMHR asimétrico puede establecer estereocentros terciarios o cuaternarios. BINAP es el ligando quiral más comúnmente utilizado en este contexto. Una aplicación interesante del IMHR es la desimetrización selectiva de grupos (selección de grupos enantiotópicos), en la que el intermediario arilo de paladio quiral experimenta una inserción predominantemente con uno de los dobles enlaces enantiotópicos . [17]
(10)
La alta tolerancia de los grupos funcionales de la reacción intramolecular de Heck permite su uso en una etapa muy avanzada de las rutas sintéticas. En una síntesis de (±)-FR900482, IMHR establece un sistema de anillo tricíclico con un alto rendimiento sin alterar ninguna de las funciones sensibles cercanas. [18]
(11)
Las reacciones intramoleculares de Heck se han empleado para la construcción de productos naturales complejos. Un ejemplo es el cierre de anillo macrocíclico en etapa tardía en la síntesis total del producto natural citotóxico (–)- Mandelalida A. [ 19] En otro ejemplo, se utiliza una reacción de Heck en tándem completamente intramolecular en una síntesis de ácido (–)-escopadulcico. Una ciclización 6-exo establece el centro cuaternario y proporciona un intermediario neopentil σ-paladio, que experimenta una reacción 5-exo para proporcionar el sistema de anillo. [20]
(12)
El método más cercano a la IMHR es la ciclización radical . [21] Las ciclizaciones radicales suelen ser reductivas, lo que puede provocar reacciones secundarias no deseadas si se emplean sustratos sensibles . La IMHR, por otro lado, se puede ejecutar en condiciones reductivas si se desea. [22] A diferencia de la IMHR, la ciclización radical no requiere el acoplamiento de dos carbonos hibridados sp 2 . En algunos casos, los resultados de la ciclización radical y la IMHR son complementarios. [23]
Existen diversas preocupaciones experimentales para las reacciones IMHR. Aunque la mayoría de los catalizadores Pd(0) comunes están disponibles comercialmente (Pd(PPh 3 ) 4 , Pd 2 (dba) 3 y derivados), también se pueden preparar mediante procedimientos simples de alto rendimiento. [24] El acetato de paladio (II) es barato y se puede reducir in situ a paladio (0) con fosfina . Se utilizan comúnmente tres equivalentes de fosfina por equivalente de acetato de paladio ; estas condiciones generan Pd(PR 3 ) 2 como catalizador activo. Los ligandos de fosfina bidentados son comunes en reacciones asimétricas para mejorar la estereoselectividad.
Se puede utilizar una amplia variedad de bases, y la base se emplea a menudo en exceso. El carbonato de potasio es la base más utilizada, y las bases inorgánicas se utilizan generalmente con más frecuencia que las bases orgánicas. También se han identificado varios aditivos para la reacción de Heck: se pueden utilizar sales de plata para impulsar la reacción por la vía catiónica, y se pueden utilizar sales de haluro para convertir triflatos de arilo por la vía neutra. Se ha demostrado que los alcoholes mejoran la estabilidad del catalizador en algunos casos [25] , y las sales de acetato son beneficiosas en las reacciones que siguen la vía aniónica [8] .
(13)
Una solución de la amida (0,365 g, 0,809 mmol), Pd(PPh3 ) 4 ( 0,187 g, 0,162 mmol) y trietilamina (1,12 mL, 8,08 mmol) en MeCN (8 mL) en un tubo sellado se calentó lentamente a 120°. Después de agitar durante 4 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó. El residuo se cromatografió (cargado con CH2Cl2 ) para dar el producto del título 316 (0,270 g, 90%) como un aceite incoloro; Rf 0,42 (EtOAc/ éter de petróleo 10 :1); [α] 22D +14,9 (c, 1,0, CHCl3 ) ; IR 3027, 2930, 1712, 1673, 1608, 1492, 1343, 1248 cm -1 ; RMN de 1H (400 MHz) δ 7,33–7,21 (m, 6 H), 7,07 (dd, J = 7,3, 16,4 Hz, 1 H), 7,00 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 6,30 (dd, J = 8,7, 11,4 Hz, 1 H), 5,32 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 5,04 (s, 1 H), 4,95 (s, 1 H), 4,93 (d, J = 11,1 Hz, 1 H), 4,17 (s, 1 H), 3,98 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 3,62 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 3,17 (s, 3 H), 2,56 (dd, J = 3,5, 15,5 Hz, 1 H), 2,06 (dd, J = 2,8, 15,5 Hz, 1 H); RMN de 13 C (100 MHz) δ 177,4, 172,9, 147,8, 142,2, 136,5, 132,2, 131,6, 128,8, 128,4, 128,2, 127,7, 127,1, 123,7, 122,9, 107,9, 105,9, 61,0, 54,7, 49,9, 44,4, 38,2, 26,4; EMR calculado. para C 24 H 22 N 2 O 2 : 370.1681. Encontrado: 370.1692.