En química orgánica , la reacción eno (también conocida como reacción de Alder-eno por su descubridor Kurt Alder en 1943) es una reacción química entre un alqueno con un hidrógeno alílico (el eno ) y un compuesto que contiene un enlace múltiple (el enófilo ), con el fin de formar un nuevo enlace σ con migración del doble enlace eno y desplazamiento del hidrógeno 1,5. El producto es un alqueno sustituido con el doble enlace desplazado a la posición alílica. [1]
Esta transformación es una reacción pericíclica de transferencia de grupo [2] y, por lo tanto, generalmente requiere sustratos altamente activados y/o altas temperaturas [3] . No obstante, la reacción es compatible con una amplia variedad de grupos funcionales que se pueden agregar a las fracciones eno y enófila . También se han desarrollado muchas reacciones eno catalizadas por ácidos de Lewis útiles , que pueden proporcionar altos rendimientos y selectividades a temperaturas significativamente más bajas, lo que hace que la reacción eno sea una herramienta útil de formación de C–C para la síntesis de moléculas complejas y productos naturales.
Los enos son moléculas con enlaces π que contienen al menos un átomo de hidrógeno activo en la posición alílica, propargílica o α. Los posibles componentes de enos incluyen enlaces olefínicos, acetilénicos, alénicos, aromáticos, ciclopropílicos y carbono-hetero. [4] Por lo general, el hidrógeno alílico de los componentes alénicos participa en las reacciones de enos, pero en el caso de los alenil silanos, el átomo de hidrógeno alénico α al sustituyente de silicio es el que se transfiere, proporcionando un sililaquino. El fenol puede actuar como un componente de enos, por ejemplo en la reacción con dihidropirano, pero se requieren altas temperaturas (150–170 °C); sin embargo, los enos deformados y los sistemas de anillos pequeños fusionados experimentan reacciones de enos a temperaturas mucho más bajas. De manera similar, las reacciones de enos con enoles o enolatos se clasifican como reacciones de tipo Conia-eno y Conia-eno. Además, se han reportado componentes eno que contienen enlaces C=O, C=N y C=S, pero tales casos son raros. [4]
Los enófilos son moléculas con enlaces π que tienen sustituyentes que atraen electrones y que reducen significativamente el LUMO del enlace π. Los posibles enófilos contienen enlaces múltiples carbono-carbono (olefinas, acetilenos, bencinas), enlaces múltiples carbono-hetero (C=O en el caso de reacciones carbonilo-eno, C=N, C=S, C≡P), enlaces múltiples hetero-hetero (N=N, O=O, Si=Si, N=O, S=O), sistemas cumulenos (N=S=O, N=S=N, N=Se=N, C=C=O, C=C=S, SO 2 ) y sistemas π cargados (C=N + , C=S + , C≡O + , C≡N + ). [4]
El proceso inverso, una reacción retro-eno, puede tener lugar cuando se extruyen moléculas termodinámicamente estables como el dióxido de carbono o el dinitrógeno. Por ejemplo, los datos cinéticos y los estudios computacionales indican que la termólisis del ácido but-3-enoico para dar propeno y dióxido de carbono se produce a través de un mecanismo retro-eno. [5] De manera similar, los diazenos propargílicos se descomponen fácilmente a través de un mecanismo retro-eno para dar productos alénicos y gas nitrógeno (véase Síntesis de alenos de Myers ).
La principal interacción orbital frontera que ocurre en una reacción de eno es entre el HOMO del eno y el LUMO del enófilo (Figura 2). [6] El HOMO del eno resulta de la combinación del orbital de enlace pi en la fracción de vinilo y el orbital de enlace CH para el H alílico. Las reacciones concertadas, de todos los carbonos-eno tienen, en general, una alta barrera de activación, que se aproximó a 138 kJ/mol en el caso del propeno y el eteno, como se calculó en el nivel de teoría M06-2X/def2-TZVPP. [7] Sin embargo, si el enófilo se vuelve más polar (pasando de etano a formaldehído), su LUMO tiene una amplitud mayor en C, lo que produce una mejor superposición C–C y una peor H–O, lo que determina que la reacción proceda de manera asincrónica. Esto se traduce en una disminución de la barrera de activación hasta 61,5 kJ/mol (M06-2X/def2-TZVPP), si S reemplaza a O en el enófilo. Al examinar computacionalmente tanto las barreras de activación como las tensiones de activación de varias reacciones de eno diferentes que involucran al propeno como componente eno, Fernández y sus colaboradores [7] han descubierto que la barrera disminuye a lo largo de los enófilos en el orden:
a medida que la reacción se vuelve cada vez más asincrónica y/o la tensión de activación disminuye.
La naturaleza concertada del proceso eno ha sido apoyada experimentalmente, [8] y la reacción puede designarse como [ σ 2 s + π 2 s + π 2 s ] en la notación de Woodward-Hoffmann. [6] El estado de transición temprano propuesto para la reacción térmica del eno del propeno con formaldehído tiene una conformación de envoltura, con un ángulo C–O–H de 155°, como se calculó en el nivel de teoría 3-21G. [9]
Schnabel y colaboradores [10] han estudiado una reacción intramolecular no catalizada de carbonilo-eno, que se utilizó para preparar el fragmento de ciclopentano de jatropha-5,12-dienos naturales y no naturales, miembros de una familia de moduladores de la P-glicoproteína. Sus cálculos de DFT, en el nivel de teoría B1B95/6-31G* para la reacción presentada en la Figura 3, proponen que la reacción puede proceder a través de uno de dos estados de transición concertados y similares a una envoltura que compiten entre sí. El desarrollo de interacciones 1,3-transanulares en el estado de transición desfavorecido proporciona una buena explicación de la selectividad de este proceso.
El estudio de las reacciones de carbonilo-eno promovidas por ácidos de Lewis, como los procesos de glioxilato-eno catalizados por aluminio (Figura 4), impulsó a los investigadores a considerar una conformación similar a una silla para el estado de transición de las reacciones de eno que se desarrollan con estados de transición relativamente tardíos. [2] La ventaja de un modelo de este tipo es el hecho de que los parámetros estéricos como las repulsiones 1,3-diaxial y 1,2-diecuatorial son fáciles de visualizar, lo que permite predicciones precisas con respecto a la diastereoselectividad de muchas reacciones. [2]
Cuando un mecanismo concertado es geométricamente desfavorable, puede producirse una reacción térmica de eno a través de una vía birradical escalonada. [11] Otra posibilidad es un proceso de radicales libres, si hay iniciadores de radicales presentes en la mezcla de reacción. Por ejemplo, la reacción de eno de ciclopenteno y ciclohexeno con azodicarboxilato de dietilo puede ser catalizada por iniciadores de radicales libres. Como se ve en la Figura 5, la naturaleza escalonada del proceso se ve favorecida por la estabilidad de los radicales ciclopentenilo o ciclohexenilo, así como por la dificultad del ciclopenteno y el ciclohexeno para lograr la geometría óptima para un proceso concertado. [12] [ aclaración necesaria ]
Al igual que en el caso de cualquier cicloadición , el éxito de una reacción de eno está determinado en gran medida por la accesibilidad estérica del hidrógeno alílico del eno. En general, los átomos de H de metilo y metileno se abstraen mucho más fácilmente que los hidrógenos de metino. En las reacciones térmicas de eno, el orden de reactividad para el átomo de H abstraído es primario>secundario>terciario, independientemente de la estabilidad termodinámica del producto de olefina interna. En las reacciones promovidas por ácidos de Lewis, el par enófilo/ácido de Lewis empleado determina en gran medida la relativa facilidad de abstracción de los hidrógenos de metilo frente a los de metileno. [2]
La orientación de la adición de eno se puede predecir a partir de la estabilización relativa de las cargas parciales en desarrollo en un estado de transición asimétrico con formación temprana del enlace σ. El regioisómero principal provendrá del estado de transición en el que las cargas transitorias se estabilizan mejor mediante la orientación del eno y el enófilo. [4]
En términos de diastereoselección con respecto a los centros quirales recién creados, se ha observado cualitativamente una preferencia endo, pero los efectos estéricos pueden modificar fácilmente esta preferencia (Figura 6). [2]
Las reacciones de eno intramoleculares se benefician de entropías de activación menos negativas que sus contrapartes intermoleculares, por lo que suelen ser más fáciles y ocurren incluso en el caso de enófilos simples, como alquenos y alquinos no activados. [13] Las altas regio- y estereoselectividades que se pueden obtener en estas reacciones pueden ofrecer un control considerable en la síntesis de sistemas de anillos intrincados.
Teniendo en cuenta la posición de unión del enlace que conecta el eno y el enófilo, Oppolzer [2] ha clasificado las reacciones intramoleculares del eno tanto térmicas como catalizadas por ácidos de Lewis como de tipo I, II y III, y Snider [3] ha añadido una reacción de tipo IV (Figura 7). En estas reacciones, la superposición orbital entre el eno y el enófilo está controlada en gran medida por la geometría de la aproximación de los componentes. [4]
Las reacciones térmicas de eno tienen varios inconvenientes, como la necesidad de temperaturas muy altas y la posibilidad de reacciones secundarias, como la polimerización de olefinas catalizada por protones o las reacciones de isomerización. Dado que los enófilos son deficientes en electrones, se razonó que su formación de complejos con ácidos de Lewis debería acelerar la reacción de eno, como ocurrió en la reacción que se muestra en la Figura 8.
Los haluros de alquilaluminio son bien conocidos como captadores de protones, y su uso como catalizadores de ácidos de Lewis en reacciones eno ha ampliado enormemente el alcance de estas reacciones y ha permitido su estudio y desarrollo en condiciones significativamente más suaves. [3]
Dado que un ácido de Lewis puede formar complejos directamente con un oxígeno carbonílico, se han desarrollado numerosos catalizadores de trialquilaluminio para enófilos que contienen un enlace C=O. En particular, se descubrió que Me2AlCl es un catalizador muy útil para las reacciones de eno de aldehídos y cetonas α,β-insaturados, así como de otros aldehídos alifáticos y aromáticos. La razón detrás del éxito de este catalizador es el hecho de que el complejo de eno-aducto-Me2AlCl puede reaccionar aún más para producir metano y alcóxido de aluminio, lo que puede evitar reordenamientos catalizados por protones y solvólisis (Figura 9). [3]
En el caso de reacciones dirigidas de carbonilo-eno, se han observado altos niveles de regio- y estereo-selectividad tras la adición de un ácido de Lewis, lo que se puede explicar mediante estados de transición de tipo silla. Algunas de estas reacciones (Figura 10) pueden realizarse a temperaturas muy bajas y aun así proporcionar muy buenos rendimientos de un solo regioisómero. [2]
Mientras la nucleofilia del grupo alquilo no conduzca a reacciones secundarias, las cantidades catalíticas de ácido de Lewis son suficientes para muchas reacciones de eno con enófilos reactivos. No obstante, la cantidad de ácido de Lewis puede variar ampliamente, ya que depende en gran medida de la basicidad relativa del enófilo y del aducto de eno. En términos de elección del disolvente para las reacciones, las velocidades más altas se logran generalmente utilizando halocarbonos como disolventes; los disolventes polares como los éteres no son adecuados, ya que formarían complejos con el ácido de Lewis, volviendo al catalizador inactivo. [3]
Si bien los efectos estéricos siguen siendo importantes para determinar el resultado de una reacción eno catalizada por un ácido de Lewis, los efectos electrónicos también son significativos, ya que en dicha reacción se desarrollará una carga positiva considerable en el carbono central del eno. Como resultado, los alquenos con al menos un carbono vinílico disustituido son mucho más reactivos que los mono o 1,2-disustituidos. [3]
Como se ve en la Figura 11, las reacciones de eno catalizadas por ácido de Lewis pueden proceder a través de un mecanismo concertado que tiene un estado de transición polar, o a través de un mecanismo por etapas con un intermediario zwitteriónico. El eno, el enófilo y la elección del catalizador pueden influir en qué vía es el proceso de menor energía. En general, cuanto más reactivo sea el complejo de eno o enófilo-ácido de Lewis, más probable es que la reacción sea por etapas. [3]
Una dirección actual en el estudio de las reacciones eno catalizadas por ácidos de Lewis es el desarrollo de catalizadores asimétricos para la formación de enlaces C–C. Mikami [14] ha informado del uso de un complejo de titanio quiral (Figura 12) en reacciones eno asimétricas que involucran ésteres de glioxilato proquirales. El catalizador se prepara in situ a partir de (i-PrO) 2TiX2 y binaftol ópticamente puro , y el intercambio de alcoxi-ligando se facilita mediante el uso de tamices moleculares . El método proporciona ésteres α-hidroxi de alta pureza enantiomérica, compuestos que representan una clase de importancia biológica y sintética (Figura 12). [14]
Dado que tanto el (R)-BINOL como el (S)-BINOL están disponibles comercialmente en forma ópticamente pura, este proceso asimétrico permite la síntesis de ambos enantiómeros de ésteres α-hidroxi y sus derivados. Sin embargo, este método solo es aplicable a olefinas 1,1-disustituidas, debido a la modesta acidez de Lewis del complejo titanio-BINOL. [14]
Como se muestra en la Figura 13, Corey y colaboradores [15] proponen un estado de transición temprano para esta reacción, con el objetivo de explicar la alta enantioselectividad observada (asumiendo que la reacción es exotérmica como se calcula a partir de las energías de enlace estándar). Incluso si no se conoce la estructura del catalizador activo, el modelo de Corey propone lo siguiente: el aldehído se activa por complexación con el catalizador quiral (R)-BINOL-TiX 2 por el par de electrones solitarios formilo syn al hidrógeno formilo para formar una estructura Ti pentacoordinada. El enlace de hidrógeno CH—O ocurre con el par de electrones solitarios de oxígeno estereoelectrónicamente más favorable del ligando BINOL. En tal estructura, la cara superior (re) del grupo formilo es mucho más accesible a un ataque nucleófilo, ya que la cara inferior (si) está protegida por la fracción naftol vecina, lo que proporciona la configuración observada del producto.
La síntesis total formal de laulimalida [16] (Figura 14) ilustra la robustez de la reacción desarrollada por Mikami. La laulimalida es un producto natural marino, un metabolito de varias esponjas que podría encontrar un uso potencial como agente antitumoral, debido a su capacidad para estabilizar los microtúbulos. Uno de los pasos clave en la estrategia utilizada para la síntesis del fragmento C3-C16 fue una reacción eno catalizada quiralmente que instaló el estereocentro C15. El tratamiento del grupo alilo terminal del compuesto 1 con glioxilato de etilo en presencia de (S)-BINOL-TiBr 2 catalítico proporcionó el alcohol requerido con un rendimiento del 74% y >95% de ss. Este método eliminó la necesidad de un grupo protector o cualquier otra funcionalidad al final de la molécula. Además, al llevar a cabo esta reacción, Pitts et al. lograron evitar las duras condiciones y los bajos rendimientos asociados con la instalación de unidades de exo-metileno en etapas tardías de la síntesis. [16]
Evans y colaboradores [17] han ideado un nuevo tipo de catalizadores enantioselectivos de Cu(II) simétricos C2 a los que los sustratos pueden quelarse a través de dos grupos carbonilo. Se descubrió que los catalizadores proporcionan altos niveles de inducción asimétrica en varios procesos, incluida la reacción eno del glioxilato de etilo con diferentes olefinas inactivadas. La Figura 15 revela los tres catalizadores que encontraron más eficaces para proporcionar alfa-hidroxiésteres gamma-delta-insaturados con altos rendimientos y excelentes enantioselectividades. Lo especial del compuesto 2 es que es estable en el laboratorio y se puede almacenar indefinidamente, lo que lo hace conveniente para su uso. La reacción tiene un amplio alcance, como se muestra en la Figura 16, debido a la alta acidez de Lewis de los catalizadores, que pueden activar incluso olefinas débilmente nucleófilas, como el 1-hexeno y el ciclohexeno.
En el caso de los catalizadores 1 y 2, se ha propuesto que la inducción asimétrica por los catalizadores resulta de la formación de un complejo de catalizador-glioxilato plano-cuadrado (Figura 17), en el que la cara Re del aldehído está bloqueada por los sustituyentes terc-butilo, permitiendo así que las olefinas entrantes ataquen solo la cara Si. [18] Sin embargo, este modelo no explica la inducción observada cuando se empleó el catalizador 3. La visión actual [19] es que la geometría del centro metálico se vuelve tetraédrica, de modo que la cara protegida estéricamente de la fracción de aldehído es la cara Re.
Inicialmente, el valor del método desarrollado por Evans y colaboradores se demostró al convertir con éxito el alfa-hidroxi éster resultante en el correspondiente metil éster, ácido libre, amida de Weinreb y alfa-azido éster, sin ninguna racemización, como se muestra en la Figura 18. [17] El desplazamiento de azida del alcohol que resulta de la reacción del carbonilo proporciona una ruta fácil hacia la síntesis de aminoácidos protegidos ortogonalmente.
La utilidad sintética de los catalizadores quirales de Cu(II) C2-simétricos se reveló verdaderamente en la formación del estereocentro C17 del fragmento de anillo CD de (+)-azaspiracid-1, una toxina muy potente (citotóxica para las células de mamíferos) producida en cantidades minúsculas por múltiples especies de mariscos, incluidos mejillones, ostras, vieiras, almejas y berberechos. [20] Como se muestra en la Figura 19, la reacción que establece el estereocentro C17 es catalizada por 1 mol % de complejo Cu(II) 2 (Figura 15), y los autores señalan que se puede llevar a cabo en una escala de 20 g y aún así dar muy buenos rendimientos y excelentes enantioselectividades. Además, el producto se puede convertir fácilmente en la amida de Weinreb correspondiente, sin ninguna pérdida de selectividad, lo que permite la fácil introducción del grupo metilo C14. Por lo tanto, este novedoso proceso catalítico enantioselectivo desarrollado por Evans y sus colaboradores se puede integrar fácilmente en proyectos de síntesis complejos, particularmente al principio de la síntesis, cuando los altos rendimientos y las enantioselectividades son de suma importancia.
