La reacción de Barton , también conocida como reacción del éster de nitrito de Barton , es una reacción fotoquímica que implica la fotólisis de un nitrito de alquilo para formar un alcohol δ- nitroso .
Descubierta en 1960, la reacción recibe el nombre de su descubridor, el premio Nobel Sir Derek Barton . [1] El Premio Nobel de Química de 1969 le fue otorgado a Barton por su trabajo en la comprensión de las conformaciones de las moléculas orgánicas, trabajo que fue clave para comprender la utilidad de la reacción de Barton. [2]
La reacción de Barton implica una escisión homolítica de RO–NO, seguida de una abstracción de hidrógeno δ , recombinación de radicales libres y tautomerización para formar una oxima . [3] La selectividad para el hidrógeno δ es el resultado de la conformación del intermediario radical de 6 miembros. A menudo, el sitio de abstracción del átomo de hidrógeno se puede predecir fácilmente. Esto permite la introducción regio- y estereo-selectiva de funcionalidad en moléculas complicadas con alto rendimiento. Debido a su propiedad única en ese momento para cambiar sustratos que de otro modo serían inertes, Barton utilizó esta reacción ampliamente en la década de 1960 para crear una serie de análogos de esteroides no naturales. [4]
Si bien la reacción de Barton no ha gozado de la popularidad o el uso generalizado de muchas otras reacciones orgánicas, junto con la reacción de Hofmann-Löffler, mecanísticamente similar , representa uno de los primeros ejemplos de química de activación de CH , un campo que ahora es tema de mucha investigación de primera línea en los círculos de la química industrial y académica. [5]
El inusual material de partida, nitrito de alquilo, de la reacción de Barton se prepara mediante el ataque de un alcohol sobre un catión nitrosilio generado in situ por deshidratación de ácido nitroso doblemente protonado. [6] Esta serie de pasos es mecánicamente idéntica a la primera mitad del mecanismo de formación de las sales de arilo y alquil diazonio más conocidas .
Si bien la síntesis de nitritos de alquilo a partir de cloruro de nitrosilo es conocida y se emplea a menudo en el contexto de la síntesis de moléculas complejas, la reacción es reversible y los productos están en equilibrio termodinámico con el material de partida. Además, el cloruro de nitrosilo es un potente agente oxidante y se ha observado la oxidación de los alcoholes con cloración concomitante. [7] La reacción del cloruro de nitrosilo con alcoholes aromáticos generalmente produce compuestos nitrosos y otros productos de sobreoxidación.
La reacción de Barton comienza con una escisión inducida fotoquímicamente del enlace ON del nitrito, generalmente utilizando una lámpara de mercurio de alta presión. [8] Esto produce un radical alquioxilo que inmediatamente extrae un átomo de hidrógeno del carbono δ. En ausencia de otras fuentes de radicales u otros grupos reactivos proximales, el radical alquilo se recombina con el radical nitrosilo. Los compuestos nitrosos resultantes sufren tautomerización al producto oxima aislado.
El radical centrado en el carbono puede ser interceptado por otras fuentes de radicales como el yodo o el acrilonitrilo . El primer caso da como resultado el reemplazo del hidrógeno δ por yodo y luego la ciclización posterior a un tetrahidrofurano mediante una reacción SN2 . [9] El segundo ejemplo da como resultado un producto de elongación de la cadena con la oxima formada 2 unidades de carbono más lejos del oxígeno de lo normal. [10]
Esta hipótesis mecanicista está respaldada por experimentos de efectos isotópicos cinéticos . [11] El marcaje isotópico del nitrito con 15N ha demostrado que el mecanismo no está "enjaulado" y que el radical nitrosilo formado a partir de un nitrito dado se recombina aleatoriamente con otros radicales alquilo. Sin embargo, se ha demostrado que la recombinación del radical nitrosilo con el radical alcoxilo (una inversión de la escisión homolítica) se produce sin mezclar los marcadores isotópicos. [12] Esta falta de apareamiento radical ajustado también está respaldada por la observación de que los radicales alquilo generados por condiciones de Barton pueden sufrir ciclización radical, mientras que los intermediarios análogos generados por oxidación de tetraacetato de plomo no lo hacen. [13]
En casos raros, parece que el radical alcoxilo puede epimerizarse antes de la abstracción del átomo de hidrógeno. [14]
Lo más común, incluidos los sistemas esteroidales, es que el átomo de hidrógeno se extraiga de un grupo metilo que tiene una relación diaxial 1,3 con el radical alcoxilo. [15] En ausencia de un hidrógeno en el carbono δ, o cuando la conformación particular del sustrato orienta a los carbonos ε juntos, la transferencia de un átomo de hidrógeno 1,6 es el proceso preferido. Sin embargo, estas reacciones tienden a ser un orden de magnitud más lentas que la transferencia correspondiente de un átomo de hidrógeno 1,5.
Los estudios computacionales han demostrado que esta preferencia por la transferencia de átomos de hidrógeno 1,5 sobre la transferencia de átomos de hidrógeno 1,6 parece ser favorecida entrópicamente en lugar de ser el resultado de un estado de transición estable particular "similar a una silla" . [16] De hecho, se ha calculado que la transferencia de átomos de hidrógeno 1,6 procede a través de una transición que es aproximadamente 0,8 kcal/mol menor que la del 1,5.
En sistemas acíclicos, aún se observa la abstracción de hidrógeno δ, sin embargo, la abstracción de hidrógeno alfa para formar la cetona correspondiente compite. [17]
En ciertos casos, particularmente en el caso de los nitritos derivados de alcoholes de ciclopentilo, el radical centrado en el oxígeno prefiere reaccionar mediante la escisión del enlace CC en lugar de la abstracción del átomo de H. [9] Por ejemplo, cuando se somete a condiciones de Barton, el nitrito de ciclopentilo forma glutaraldehído monoxima. Esto también se observa en casos en los que el intermediario radical formado por fragmentación es particularmente estable, como el radical alílico formado por la fragmentación del nitrito de isopulegol. [18]
En sistemas rígidos como la aldosterona, la transferencia de átomos de hidrógeno 1,5 es extremadamente rápida, con una constante de velocidad del orden de 10^7 s-1. Una transferencia intermolecular similar de átomos de hidrógeno puede ser hasta 100 veces más lenta. [19] Además, la transferencia de átomos de hidrógeno se beneficia de la formación de un enlace OH más fuerte a expensas de un enlace CH más débil. Para la formación de un radical alquilo primario, segundo o terciario a partir de un radical alcoxilo, existe una fuerza impulsora de 3 kcal/mol, 5 kcal/mol y 9 kcal/mol, respectivamente. [15]
El radical alquilo formado después de la transferencia de un átomo de hidrógeno es susceptible a reacciones radicalarias estándar cuando los depuradores están presentes en exceso suficiente para superar al radical nitrosilo. Poco después de su descubrimiento inicial, Barton y sus colaboradores informaron sobre la captura del radical con I2 y CCl3Br ( como fuentes de radicales de yodo y bromo, respectivamente) para formar el δ-haloalcohol. Estas especies de halohidrina pueden ciclarse a los correspondientes derivados de tetrahidropirano en condiciones básicas. [20]
Se pueden utilizar grandes excesos de alquenos activados para interceptar el radical alquilo y dar como resultado la formación de un enlace CC a partir de un enlace CH no activado. [21]
En presencia de oxígeno , el radical alquilo queda atrapado y forma un radical peróxido orgánico. Este intermediario queda atrapado por el radical nitrosilo y luego se isomeriza para dar un éster de δ-nitrato que, si bien es estable tanto frente a ácidos como a bases, puede reducirse al alcohol correspondiente en condiciones suaves. [22]
En una publicación que siguió inmediatamente a la divulgación inicial de la metodología por parte de Barton en el Journal of the American Chemical Society , se demuestra una síntesis de acetato de aldosterona . [23] Al permitir que el acetato de corticosterona reaccione con cloruro de nitrosilo en piridina seca se obtiene el nitrito. Posteriormente, la irradiación en una atmósfera inerte seguida de un tratamiento con nitrito de sodio acuoso proporciona selectivamente la oxima deseada. Luego, la oxima se acetila e hidroliza para producir el producto natural hemiacetal .
Después de una síntesis breve para obtener el sistema espiro-[5.4] deseado, el premio Nobel EJ Corey y sus colaboradores emplearon una reacción de Barton para introducir selectivamente una oxima en una posición 1,3-diaxial en el éster de nitrito. La oxima se convierte en una lactama mediante un reordenamiento de Beckmann y luego se reduce al producto natural. [24]
Corey volvió a emplear la reacción de Barton en la síntesis de azadiradiona , un miembro de la familia de productos naturales de los limonoides. En este caso, se utiliza ácido nitrosilsulfúrico en lugar de cloruro de nitrosilo. [25]
En el proceso de preparación de una serie de derivados del triterpenoide alobetulina, Dehan y colaboradores observaron una notable transformación resultante de dos transferencias consecutivas de un átomo de hidrógeno 1,5. Si bien también se observó el producto de la transferencia de un solo átomo de hidrógeno 1,5, la primera transformación representa una transferencia formal de un átomo de hidrógeno 1,7 a lo largo de una enorme distancia. [26]
