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Quinasa dependiente de ciclina 7

La quinasa dependiente de ciclina 7 , o proteína quinasa de división celular 7 , es una enzima que en los humanos está codificada por el gen CDK7 . [5]

La proteína codificada por este gen es miembro de la familia de las proteínas quinasas dependientes de ciclina (CDK). Los miembros de la familia CDK son muy similares a los productos genéticos de Saccharomyces cerevisiae cdc28 y Schizosaccharomyces pombe cdc2 , y se sabe que son importantes reguladores de la progresión del ciclo celular .

Esta proteína forma un complejo trimérico con la ciclina H y MAT1 , que funciona como una quinasa activadora de CDK (CAK). Es un componente esencial del factor de transcripción TFIIH , que participa en la iniciación de la transcripción y la reparación del ADN. Se cree que esta proteína sirve como un vínculo directo entre la regulación de la transcripción y el ciclo celular. [6]

Importancia clínica, por ejemplo, cáncer

Dado que la CDK7 está involucrada en dos importantes funciones de regulación, se espera que la regulación de la CDK7 pueda desempeñar un papel en las células cancerosas. Se encontró que las células de tumores de cáncer de mama tenían niveles elevados de CDK7 y ciclina H en comparación con las células mamarias normales. También se encontró que los niveles más altos se encontraron generalmente en el cáncer de mama ER-positivo. En conjunto, estos hallazgos indican que la terapia con CDK7 podría tener sentido para algunos pacientes con cáncer de mama. [7] Confirmando aún más estos hallazgos, investigaciones recientes indican que la inhibición de CDK7 puede ser una terapia eficaz para los cánceres de mama HER2-positivos, incluso superando la resistencia terapéutica. THZ1 se probó en células de cáncer de mama HER2-positivo y mostró una alta potencia para las células independientemente de su sensibilidad a los inhibidores de HER2. Este hallazgo se demostró in vivo, donde la inhibición de HER2 y CDK7 resultó en la regresión del tumor en modelos de xenoinjerto HER2+ terapéuticamente resistentes. [8]

Inhibidores

Se ha demostrado que el supresor del crecimiento p53 interactúa con la ciclina H tanto in vitro como in vivo. Se descubrió que la adición de p53 de tipo salvaje reducía en gran medida la actividad de CAK, lo que resultaba en una disminución de la fosforilación de CDK2 y CTD por CDK7. El p53 mutante no pudo reducir la actividad de CDK7 y el p21 mutante no tuvo ningún efecto sobre la regulación negativa, lo que indica que p53 es responsable de la regulación negativa de CDK7. [9]

En 2017, CT7001, un inhibidor oral de CDK7, inició un ensayo clínico de fase 1. [10]

THZ1 es un inhibidor de CDK7 que forma selectivamente un enlace covalente con el complejo CDK7-cycH-MAT1. Esta selectividad se debe a la formación de un enlace en C312, que es exclusivo de CDK7 dentro de la familia CDK. CDK12 y CDK13 también podrían inhibirse utilizando THZ1 (pero en concentraciones más altas) porque tienen estructuras similares en la región que rodea a C312. [11] Se descubrió que el tratamiento con 250 nM de THZ1 era suficiente para inhibir la transcripción global y que las líneas celulares cancerosas eran sensibles a concentraciones mucho más bajas, lo que abre la posibilidad de realizar más investigaciones sobre la eficacia del uso de THZ1 como componente de la terapia contra el cáncer, como se describió anteriormente.

En el carcinoma de células renales (CCR), la expresión de CDK7 fue significativamente mayor en los tumores en etapa avanzada. Además, la supervivencia general fue significativamente más corta en los pacientes con mayor expresión de CDK7 en los tumores. Estos resultados sugieren que CDK7 puede ser un objetivo potencial para superar el CCR. [12]

Con base en los resultados del acoplamiento molecular, se examinaron los ligandos 3, 5, 14 y 16 entre 17 compuestos de benzosubereno fusionados con pirrolona como inhibidores potentes y específicos sin ninguna reactividad cruzada contra diferentes isoformas de CDK. El análisis de simulaciones de MD y estudios de MM-PBSA reveló los perfiles de energía de enlace de todos los complejos seleccionados. Los ligandos seleccionados tuvieron un mejor desempeño que el fármaco experimental candidato (roscovitina). Los ligandos 3 y 14 muestran especificidad para CDK7. Se espera que estos ligandos tengan un menor riesgo de efectos secundarios debido a su origen natural. [13]

En el carcinoma urotelial (CU), la expresión de CDK7 aumenta en los tejidos de cáncer de vejiga, especialmente en pacientes con quimiorresistencia. La supresión de la pluripotencia del cáncer relacionada con la inhibición de CDK7 es una posible estrategia terapéutica tanto para el CU quimiorresistente como para el quimioconservador. [14]

Interacciones

Se ha demostrado que la quinasa dependiente de ciclina 7 interactúa con:

Véase también

Referencias

  1. ^ abc ENSG00000277273 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000134058, ENSG00000277273 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000069089 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Fisher RP, Morgan DO (agosto de 1994). "Una nueva ciclina se asocia con MO15/CDK7 para formar la quinasa activadora de CDK". Cell . 78 (4): 713–24. doi :10.1016/0092-8674(94)90535-5. PMID  8069918. S2CID  2996948.
  6. ^ "Gen Entrez: quinasa dependiente de ciclina CDK7 7 (homólogo de MO15, Xenopus laevis, quinasa activadora de CDK)".
  7. ^ Patel H, Abduljabbar R, Lai CF, Periyasamy M, Harrod A, Gemma C, et al. (diciembre de 2016). "La expresión de CDK7, ciclina H y MAT1 está elevada en el cáncer de mama y es pronóstica en el cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo". Investigación clínica del cáncer . 22 (23): 5929–5938. doi :10.1158/1078-0432.CCR-15-1104. PMC 5293170. PMID  27301701 . 
  8. ^ Sun B, Mason S, Wilson RC, Hazard SE, Wang Y, Fang R, et al. (enero de 2020). "La inhibición de la quinasa transcripcional CDK7 supera la resistencia terapéutica en cánceres de mama HER2-positivos". Oncogene . 39 (1): 50–63. doi : 10.1038/s41388-019-0953-9 . PMC 6937212 . PMID  31462705. 
  9. ^ ab Schneider E, Montenarh M, Wagner P (noviembre de 1998). "Regulación de la actividad de la quinasa CAK por p53". Oncogene . 17 (21): 2733–41. doi :10.1038/sj.onc.1202504. PMID  9840937. S2CID  6281777.
  10. ^ ...primer paciente que recibió la dosis en un ensayo clínico de fase 1 de su inhibidor oral de CDK7: CT7001 2017
  11. ^ Kwiatkowski N, et al. (2014). "Regulación de la transcripción en el cáncer con un inhibidor covalente de CDK7". Nature . 511 (7511): 616–20. Bibcode :2014Natur.511..616K. doi :10.1038/nature13393. PMC 4244910 . PMID  25043025. 
  12. ^ Chow PM, Liu SH, Chang YW, Kuo KL, Lin WC, Huang KH (febrero de 2020). "El inhibidor covalente de CDK7 THZ1 mejora la citotoxicidad inducida por temsirolimus a través de la supresión de la autofagia en el carcinoma de células renales humanas". Cancer Letters . 471 : 27–37. doi :10.1016/j.canlet.2019.12.005. PMID  31812697. S2CID  208956241.
  13. ^ Singh R, Bhardwaj VK, Das P, Purohit R (noviembre de 2019). "Análogos naturales que inhiben las isoformas de proteínas quinasas dependientes de ciclina selectivas: una perspectiva computacional". Journal of Biomolecular Structure and Dynamics . 38 (17): 5126–5135. doi :10.1080/07391102.2019.1696709. PMID  3176087. S2CID  208276454.
  14. ^ Chow PM, Chang YW, Kuo KL, Lin WC, Liu SH, Huang KH (junio de 2021). "La inhibición de CDK7 por THZ1 suprime la pluripotencia del cáncer en el carcinoma urotelial quimiorresistente y quimiorresistente a través de la vía de señalización Hedgehog". Cancer Letters . 507 : 70–79. doi :10.1016/j.canlet.2021.03.012. ISSN  0304-3835. PMID  33741425. S2CID  232299392.
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Lectura adicional

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