Los puntos calientes de recombinación son regiones del genoma que presentan tasas elevadas de recombinación en relación con una expectativa neutral. La tasa de recombinación dentro de los puntos calientes puede ser cientos de veces mayor que la de la región circundante. [1] Los puntos calientes de recombinación son el resultado de una mayor formación de roturas de ADN en estas regiones y se aplican tanto a células mitóticas como meióticas . Esta denominación puede referirse a eventos de recombinación resultantes de la distribución desigual de roturas de doble cadena meióticas programadas. [2]
Se cree que la recombinación meiótica a través del entrecruzamiento es un mecanismo por el cual una célula promueve la segregación correcta de los cromosomas homólogos y la reparación de los daños del ADN. El entrecruzamiento requiere una rotura de la doble cadena de ADN seguida de una invasión de la cadena del homólogo y una posterior reparación. [3] Los sitios de inicio de la recombinación se identifican generalmente mediante el mapeo de los eventos de entrecruzamiento a través del análisis de pedigrí o mediante el análisis del desequilibrio de ligamiento . El desequilibrio de ligamiento ha identificado más de 30.000 puntos calientes dentro del genoma humano. [3] En los seres humanos, el número promedio de eventos de recombinación de entrecruzamiento por punto caliente es de un entrecruzamiento cada 1.300 meiosis, y el punto caliente más extremo tiene una frecuencia de entrecruzamiento de uno cada 110 meiosis. [4]
La recombinación también puede ocurrir debido a errores en la replicación del ADN que conducen a reordenamientos genómicos. Estos eventos suelen estar asociados con patología. Sin embargo, también se cree que el reordenamiento genómico es una fuerza impulsora en el desarrollo evolutivo, ya que da lugar a nuevas combinaciones de genes. [5] Los puntos críticos de recombinación pueden surgir de la interacción de las siguientes fuerzas selectivas: el beneficio de impulsar la diversidad genética a través del reordenamiento genómico junto con la selección que actúa para mantener combinaciones de genes favorables. [6]
El ADN contiene "sitios frágiles" dentro de la secuencia que son más propensos a la recombinación. Estos sitios frágiles están asociados con las siguientes repeticiones de trinucleótidos: CGG-CCG, GAG-CTG, GAA-TTC y GCN-NGC. [5] Estos sitios frágiles se conservan en mamíferos y en levaduras, lo que sugiere que la inestabilidad es causada por algo inherente a la estructura molecular del ADN y está asociada con la inestabilidad de la repetición del ADN. [5] Se cree que estos sitios frágiles forman estructuras de horquilla en la hebra rezagada durante la replicación a partir del apareamiento de bases del ADN monocatenario con él mismo en la región de repetición de trinucleótidos. [5] Estas estructuras de horquilla causan roturas del ADN que conducen a una mayor frecuencia de recombinación en estos sitios. [5]
También se cree que los puntos calientes de recombinación surgen debido a una estructura cromosómica de orden superior que hace que algunas áreas del cromosoma sean más accesibles a la recombinación que otras. [6] Se identificó un sitio de inicio de ruptura de doble cadena en ratones y levaduras, ubicado en una característica común de la cromatina: la trimetilación de la lisina 4 de la histona H3 ( H3K4me3 ). [3]
Los puntos calientes de recombinación no parecen ser causados únicamente por la disposición de la secuencia de ADN o la estructura cromosómica. Alternativamente, los sitios de inicio de los puntos calientes de recombinación pueden estar codificados en el genoma. A través de la comparación de la recombinación entre diferentes cepas de ratones, se identificó el locus Dsbc1 como un locus que contribuye a la especificación de los sitios de inicio en el genoma en al menos dos ubicaciones de puntos calientes de recombinación. [3] Un mapeo de entrecruzamiento adicional ubicó el locus Dsbc1 en la región de 12,2 a 16,7 Mb del cromosoma 17 del ratón, que contiene el gen PRDM9. El gen PRDM9 codifica una histona metiltransferasa en la región Dsbc1, lo que proporciona evidencia de una base genética no aleatoria para los sitios de inicio de la recombinación en ratones. [3] La rápida evolución del gen PRDM9 explica la observación de que los humanos y los chimpancés comparten pocos puntos calientes de recombinación, a pesar de un alto nivel de identidad de secuencia. [7]
La recombinación homóloga en regiones funcionales del ADN es fuertemente estimulada por la transcripción , como se observa en una variedad de organismos diferentes. [8] [9] [10] [11] La recombinación asociada a la transcripción parece deberse, al menos en parte, a la capacidad de la transcripción para abrir la estructura del ADN y mejorar la accesibilidad del ADN a sustancias químicas exógenas y metabolitos internos que causan daños recombinogénicos al ADN . [10] Estos hallazgos sugieren que la recombinación asociada a la transcripción puede contribuir significativamente a la formación de puntos críticos de recombinación.
La recombinación homóloga es muy frecuente en los virus ARN. [12] La recombinación ocurre frecuentemente entre virus muy similares, donde los sitios de cruce pueden ocurrir en cualquier parte del genoma, pero después de la presión de selección estos sitios tienden a localizarse en ciertas regiones/puntos calientes. [13] Por ejemplo, en los enterovirus, se han identificado puntos calientes de recombinación en la unión de la región 5'UTR-cápside y al comienzo de la región P2. [14] Estos dos puntos calientes flanquean la región P1 que codifica la cápside. [14] En los coronavirus, la región genómica Spike es un punto caliente de recombinación. [15] [16]