AGILE es una plataforma de ensayos para la evaluación de fase temprana de nuevos tratamientos para la infección por SARS-CoV-2 . [1] [2] La plataforma de ensayos es una colaboración liderada por la Universidad de Liverpool , que trabaja con la Unidad de Ensayos Clínicos de Southampton, la Escuela de Medicina Tropical de Liverpool , la Unidad de Bioestadística del MRC en la Universidad de Cambridge y las Instalaciones de Investigación Clínica del Instituto Nacional de Investigación en Salud y Atención (NIHR). [3] La plataforma AGILE está financiada por el Consejo de Investigación Médica y el Wellcome Trust , con fondos adicionales para evaluaciones de candidatos específicos de la industria farmacéutica y Unitaid . [4] [5] El investigador principal del ensayo es Saye Hock Khoo. [6]
AGILE es una plataforma de ensayos que prueba múltiples tratamientos para la COVID-19. Al igual que otros ensayos de plataformas, AGILE utiliza un protocolo maestro que facilita la prueba de terapias nuevas y experimentales para la infección por SARS-CoV-2; cada candidato en investigación forma un ensayo específico para cada candidato que se encuentra bajo el paraguas del protocolo maestro. Este enfoque permite la flexibilidad para probar y evaluar diferentes tratamientos al mismo tiempo. [1]
AGILE se creó a partir del reconocimiento de que el desarrollo de medicamentos convencionales no es adecuado para responder a una pandemia, ya que es demasiado lento, carece de la capacidad de responder a un patógeno en evolución, a los cambios en la inmunidad del huésped y a una epidemiología en constante cambio. Si bien las plataformas de ensayos de mayor tamaño y de fase posterior, como PANORAMIC y RECOVERY, se establecieron en el Reino Unido para evaluar la eficacia de nuevos tratamientos, AGILE evalúa terapias nuevas y experimentales en una etapa mucho más temprana , incluida la primera evaluación en humanos, seleccionando los candidatos más plausibles (según datos in vitro ) para establecer pruebas de eficacia y obtener la confianza suficiente para ser incluidos en grandes ensayos de eficacia. [1] La selección de candidatos para la plataforma AGILE se ha realizado mediante una combinación de enfoques: evaluación independiente de un grupo externo de expertos, evaluación a través del Panel Asesor de Terapéutica COVID-19 del Reino Unido y experiencia dentro del equipo de ensayo. El enfoque de AGILE cambió en 2022 al estudio de compuestos antivirales y, en particular, la terapia de combinación antiviral. [7]
Los tratamientos que se están evaluando incluyen molnupiravir , nitazoxanida en dosis altas , el anticuerpo monoclonal Vir 7832, favipiravir intravenoso y la combinación de molnupiravir más nirmatrelvir/ritonavir . [4]
AGILE se diferencia de otras plataformas de ensayos en varios aspectos. La plataforma evalúa a los candidatos en una fase temprana del desarrollo de fármacos (incluido el primer uso en humanos), utilizando un diseño integrado para llevar la evaluación inicial (centrada en la seguridad del fármaco y la optimización de la dosis para el uso clínico) hasta una evaluación preliminar de la eficacia en pacientes infectados con SARS-CoV-2. AGILE ha recibido la aprobación del organismo regulador del Reino Unido (la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios ) para realizar evaluaciones de primer uso en humanos en individuos con infección por SARS-CoV-2. [4]
AGILE utiliza un diseño de ensayo adaptativo bayesiano . A diferencia de las evaluaciones frecuentistas convencionales , los enfoques de búsqueda de dosis basados en modelos bayesianos evalúan el riesgo de toxicidad en todo el rango de dosis que se está probando. Al tener un solo modelo continuo (y a diferencia del enfoque convencional que trata efectivamente cada nivel de dosificación como un estudio estadísticamente separado), la información de un nivel de dosificación se transfiere a otro, teniendo en cuenta cualquier aumento probable en el riesgo de toxicidad con una dosis más alta. Debido a su mayor eficiencia, este enfoque acelera la toma de decisiones, porque se puede utilizar para predecir la toxicidad probable en el siguiente nivel de dosificación y (sujeto a reglas de seguridad estipuladas) incluso puede permitir que se omitan niveles de dosificación intermedios. [4]
Para la evaluación de eficacia de la fase II, se realizó una inferencia bayesiana para la probabilidad de un cociente de riesgo de >1,0 en comparación con el grupo de control (es decir, estimar la probabilidad de que una intervención en particular tenga un mejor resultado que los controles) para el criterio de valoración de eficacia elegido. Por ejemplo, al evaluar el antiviral molnupiravir, la probabilidad de un cociente de riesgo de >1,0 para que los hisopos se vuelvan negativos (por detección de ARN) para molnupiravir fue del 75,4 %, que quedó justo por debajo de su umbral predefinido del 8-0 % para avanzar un candidato a la siguiente etapa (fase III) del ensayo. En diciembre de 2022, los resultados del ensayo PANORAMIC (el ensayo aleatorizado más grande de molnupiravir) no mostraron ninguna reducción en las hospitalizaciones o muertes, aunque se informaron tiempos de recuperación más rápidos y mejoras modestas en la carga viral . [4]
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