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ZBP1

La proteína de unión a Z-ADN 1 , también conocida como activador dependiente de ADN de factores reguladores de IFN ( DAI ) y DLM-1 , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen ZBP1 . [5] [6]

ZBP1 es también una abreviatura de proteína 1 de unión a β-actina de pollo o rata , un homólogo de la proteína 1 de unión a ARNm del factor de crecimiento similar a la insulina 2 ( IMP-1 ) humana y CRD-BP murina , las proteínas involucradas en el transporte de ARNm ( proteínas de unión a ARN, RBP ).

Historia

La ZBP1 se identificó por primera vez como una proteína de unión a Z-NA inducible por interferón, [7] pero sus funciones específicas no se aclararon durante muchos años. Inicialmente se pensó que era un sensor de ADN citosólico. Sin embargo, la generación de ratones deficientes en Zbp1 reveló que estos ratones respondían normalmente a las infecciones por ADN y virus de ADN, produciendo niveles normales de interferón. [8]

Se obtuvieron más conocimientos con el descubrimiento de los dominios de interacción homotípica de proteínas que interactúan con el receptor (RHIM) de ZBP1, que median las interacciones con otras proteínas. Los experimentos mostraron que ZBP1 interactúa con RIPK1 y RIPK3 a través de estos dominios RHIM. [9] Esta interacción insinuó la participación de ZBP1 en la muerte celular, especialmente dado el papel de las proteínas RIPK en las vías de muerte celular.

El papel de ZBP1 como sensor inmunológico innato se hizo más evidente con el descubrimiento de que regula la activación del inflamasoma NLRP3 y la muerte celular inflamatoria, PANoptosis , durante la infección por el virus de la influenza A. Los ratones deficientes en ZBP1 mostraron una activación deteriorada de los componentes del inflamasoma, como la caspasa-1, y niveles reducidos de IL-1β e IL-18, lo que destaca su papel crítico en la defensa antiviral. [10]

Estructura

La ZBP1 tiene varios dominios clave que contribuyen a su función. En el extremo N, tiene dominios de unión al ácido nucleico Z (Z-NA), conocidos como Zα1 y Zα2. Ambos dominios Zα tienen una estructura de hélice-giro-hélice alada que les permite unirse al ARN/ADN Z. [11] La región intermedia de la ZBP1 contiene dos dominios de motivo de interacción homotípico de proteína que interactúa con el receptor (RHIM), RHIM1 y RHIM2, que facilitan las interacciones con otras proteínas que contienen el dominio RHIM. [9] [12] [13] [14] La región C-terminal de la ZBP1 contiene un dominio de señal (SD), que es crucial para desencadenar una respuesta de interferón. [15] [16] [17] [18] [19]

Función y papel en la enfermedad

Se descubrió que ZBP1 es un sensor inmunológico innato del virus de la influenza A que forma el ZBP1-PANoptosoma para activar el inflamasoma NLRP3 e impulsar la muerte celular, PANoptosis . La PANoptosis es una importante vía inmunitaria innata, inflamatoria y lítica de muerte celular iniciada por sensores inmunológicos innatos e impulsada por caspasas y proteínas quinasas que interactúan con el receptor (RIPK) a través de los PANoptosomas. [20] Los PANoptosomas son complejos multiproteicos ensamblados por receptores de reconocimiento de patrones (PRR) codificados por la línea germinal (sensores inmunológicos innatos) en respuesta a patógenos, incluidas infecciones bacterianas, virales y fúngicas, así como patrones moleculares asociados a patógenos , patrones moleculares asociados a daños , citocinas y cambios homeostáticos durante infecciones, afecciones inflamatorias y cáncer . [21] [22] [23] [24] Tras los descubrimientos con IAV, también se descubrió que el ZBP1-PANoptosoma desempeña un papel en la inflamación patógena en respuesta a la terapia con IFN durante la infección por coronavirus. [25]

Por el contrario, el ZBP1-PANoptosoma puede tener un beneficio terapéutico en modelos tumorales murinos, donde el tratamiento con IFN e inhibidores de la exportación nuclear modula la vía ZBP1-ADAR1 e impulsa la formación del ZBP1-PANoptosoma para hacer retroceder los tumores. Investigaciones recientes han identificado a la curaxina (CBL0137), un inhibidor de moléculas pequeñas, como capaz de inducir eficazmente la muerte celular mediada por ZBP1 en fibroblastos asociados al cáncer y revertir eficazmente la resistencia al bloqueo de puntos de control inmunitario (ICB) en modelos murinos de melanoma. [26]

ZBP1 también es un componente clave del PANoptosoma ausente en el melanoma 2 (AIM2), que incluye el inflamasoma AIM2, y se ensambla en respuesta a las infecciones por Francisella novicida y el virus del herpes simple 1 (HSV1). [27] ZBP1 también se ha implicado ampliamente en otras infecciones virales, incluidos los coronavirus , el citomegalovirus (CMV), [28] la vaccinia (VACV), [29] el virus de la varicela-zóster , [30] el virus del Zika (ZIKV), [31] y otros. Además, ZBP1 también induce PANoptosis durante las infecciones por Candida albicans y Aspergillus fumigatus . [32]

Unión de Z-NA

Se propone que ZBP1 sea una proteína de unión a Z-ADN . La formación de Z-ADN es un proceso dinámico, controlado en gran medida por la cantidad de superenrollamiento . [6] ZBP1 reconoce el ADN en el citoplasma como un mecanismo antiviral. Los ciclos de vida virales a menudo incluyen pasos en los que el ADN se expone en el citoplasma. El ADN normalmente está contenido en el núcleo de una célula y, por lo tanto, las células usan proteínas como ZBP1 como indicador de una infección viral. Una vez que ZBP1 se activa, aumenta la producción de citocinas antivirales como el interferón beta . [33] DLM1 luego se une al ADN viral citosólico utilizando dos dominios de unión a Z-ADN (Zα y Zβ) en su extremo N junto con un dominio de unión a ADN (D3). [34]

Se ha cuestionado el papel de ZBP1 en la detección del ADN. Se ha descubierto que detecta la infección por el virus de la gripe A (IAV) e induce la muerte celular. Dado que el ADN no se sintetiza en ninguna etapa del ciclo de vida del IAV, es poco probable que la detección del ADN desempeñe un papel en este contexto. [35] [36] Sin embargo, una investigación reciente ha descubierto que ZBP1 es capaz de detectar los ARN en forma Z producidos durante la infección por IAV, acumulándose en una forma de muerte celular inflamatoria independiente de la caspasa llamada necroptosis. [37]

Un estudio de seguimiento identificó que ZBP1 detecta el complejo de ribonucleoproteína IAV para inducir la muerte celular. [36] Un estudio más reciente ha identificado al factor de transcripción IRF1 como el regulador ascendente de la expresión de ZBP1. [38]

Referencias

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Lectura adicional

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