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Tenomodulina

La tenomodulina , también conocida como tendina , miodulina , Tnmd o TeM , [5] es una proteína codificada por el gen TNMD (Tnmd) y fue descubierta independientemente por Brandau y Shukunami en 2001 como un gen que comparte una gran similitud con la ya conocida condromodulina-1 (Chm1). [6] [7] Es un marcador genético específico del tendón que se sabe que es importante para la maduración del tendón con implicaciones clave para las células madre/progenitoras del tendón (TSPC) residentes, así como para la regulación de la migración de células endoteliales en las cuerdas tendinosas del corazón y en modelos tumorales experimentales. Se expresa en gran medida en los tendones , lo que explica la razón detrás de su nombre y el establecimiento como gen marcador para linajes tendinosos y ligamentosos. [8]

Estructura de genes y proteínas

TNMD pertenece a la nueva familia de glicoproteínas transmembrana de tipo II . El gen está localizado en el cromosoma X y representa una transcripción de aproximadamente 1,4 kb y una proteína prevista que consta de 317 aminoácidos. [6] [7] El gen está compuesto por siete exones. El segundo exón codifica el dominio transmembrana (posición de aminoácido 31-49) y ningún péptido señal. TNMD contiene una secuencia putativa de reconocimiento de proteasa (Arg-Xxx-Xxx-Arg) identificada en la posición 233-236. [9] [10] [11] A diferencia de la condromodulina-1, TNMD no tiene una señal de procesamiento para la proteasa furina. La parte extracelular, antes del supuesto sitio de escisión, contiene un dominio extracelular BRICHOS que también se encuentra en varias otras proteínas no relacionadas. Este dominio consta de una secuencia homóloga de aproximadamente 100 aminoácidos que contienen un par de residuos de cisteína conservados. Se ha sugerido que BRICHOS participa en el procesamiento postraduccional de proteínas, sin embargo, la función exacta sigue sin estar clara. [12] TNMD contiene dos sitios de N-glicosilación en la posición 94 y 180. [7] Los análisis de proteínas en el ojo y el ligamento periodontal revelaron la proteína TNMD de longitud completa como una doble banda de 40 y 45 kDa. [9] [13] Se ha demostrado experimentalmente que la banda de 45 kDa corresponde a TNMD glicosilada, mientras que la banda de 40 kDa es TNMD no glicosilada. [13] El último exón del gen TNMD codifica el dominio rico en cisteína C-terminal conservado, que constituye la parte de la proteína que comparte el mayor parecido con la condromodulina-I (77% de similitud/66% de identidad). [7] Este dominio contiene una cola hidrofóbica C-terminal con ocho residuos Cys que forman cuatro puentes disulfuro, que están bien conservados en las especies de vertebrados. [9] [14] Se ha demostrado que una estructura cíclica más pequeña formada por un solo puente disulfuro Cys280-Cys292 en TNMD ejerce una función antiangiogénica, [15] mientras que se especula que los otros tres puentes disulfuro mantienen esta estructura cíclica y la cola hidrofóbica C-terminal separadas entre sí para evitar la formación de agregados intramoleculares. [15] En ciertos tejidos tendinosos como el tendón de Aquiles y las cuerdas tendinosas del corazón, se detectó una parte C-terminal escindida de 16 kDa de TNMD en la matriz extracelular colágena. [16] [17]

Patrón de expresión

La TNMD se expresa en gran medida a nivel de mensajeros y proteínas en tendones y ligamentos, pero también se ha encontrado en otros tejidos.

- En el desarrollo del tendón, las primeras señales son detectables ya en E9.5, [7] pero se regulan positivamente a partir de E14.5 en adelante, lo que marca la etapa diferenciada de los progenitores del tendón. [18]

- Los ligamentos periodontales del ratón demostraron la expresión de la proteína tenomodulina a las 3 y 4 semanas después del nacimiento, un período de tiempo correspondiente a las fases eruptiva y poseruptiva molar cuando los dientes se vuelven funcionales. [13]

- Otros tejidos tendinosos que se sabe que expresan Tnmd son el diafragma [7] y las cuerdas tendinosas del corazón. [17]

- El músculo masetero está compartimentado por una estructura laminar, que se ha demostrado que eleva el ARNm de Tnmd en embriones de ratón entre E12.5 y E17.5, que disminuyó aún más después del nacimiento. [19] El epimisio del músculo esquelético también es TNMD positivo. [6] [7]

- Se detectó ARNm de Tnmd en los ojos, más específicamente en la esclerocórnea, el tendón del músculo extraocular y la capa de células ganglionares de la retina , las células de la fibra del cristalino, las células de la capa nuclear interna y el epitelio pigmentario. [20]

- Se detectó ARNm de Tnmd en la piel de ratón en E15.5 y en el tejido adiposo subcutáneo y los adipocitos humanos. [21]

- La hibridación in situ reveló la expresión de Tnmd en varias partes del cerebro del ratón adulto, como el giro dentado , las regiones CA del hipocampo , las neuronas en los núcleos cerebrales, el cerebelo , las células de Purkinje y las células neuronales en el núcleo cerebeloso. [7]

- El cartílago condilar mandibular de la rata es positivo para el ARNm de Tnmd a la semana 1 y se regula a la baja después de 5 semanas. [22]

Supuesta vía de señalización

La vía de señalización putativa de TNMD es en gran parte desconocida debido a socios de unión directa no identificados. Muchos modelos de ratón knockout con fenotipos de tendón han ayudado a comprender qué factores o vías ascendentes afectan la expresión de Tnmd. De manera similar, la generación del modelo de ratón knockout de Tnmd permitió la sugerencia de posibles efectores descendentes. La mayoría de los estudios a continuación muestran correlaciones entre la expresión o función de Tnmd con otros genes y no un vínculo directo en una cascada de señalización común. Con respecto a los reguladores ascendentes de la expresión de Tnmd, la descripción de la línea de ratón knockout de scleraxis (Scx) sugirió que Scx puede impulsar directamente la transcripción de Tnmd, porque la eliminación de Scx condujo a la eliminación completa de la expresión de Tnmd. [23] La sobreexpresión de scleraxis en tenocitos cultivados [8] o en células madre mesenquimales reguló positivamente significativamente la expresión de Tnmd. [24] La eliminación de miostatina en ratones resultó en una disminución paralela en los niveles de ARNm de Scx y Tnmd, [25] mientras que la estimulación de fibroblastos con miostatina condujo a su regulación positiva, lo que sugiere que la miostatina es un factor ascendente en la vía Tnmd. Los factores de transcripción Egr1/2 pueden inducir la expresión de genes de Scx y colágeno I, [26] por lo tanto, sería interesante investigar si Egr1 o 2 también pueden afectar la expresión de Tnmd. La ausencia del gen Mohawk (Mkx) condujo a una expresión significativamente menor de Tnmd, así como de colágeno I y fibromodulina. [27] Una pérdida significativa de Tnmd fue notable en knockouts de Mkx en E16.5, mientras que la expresión de Scx no cambió [22], lo que sugiere que Mkx también puede afectar directamente la expresión de Tnmd. La activación de la vía de señalización Wnt/β-catenina en células madre derivadas de la médula ósea resultó en una regulación positiva de Tnmd. La expresión de Scx y Mkx no se vio afectada, lo que sugiere que la señalización Wnt/β-catenina funciona independientemente de estos factores de transcripción. [28] Con respecto a los factores descendentes, el modelo de ratón knock out de Tnmd sugirió una correlación con el colágeno I basada en la fibrilogénesis de colágeno anormal observada que resulta en fibras patológicamente más gruesas. [16] La menor densidad celular y proliferación en los tendones mutantes, [16] así como la autorrenovación reducida y la senescencia más temprana de las células madre/progenitoras de tendones deficientes en Tnmd se combinaron con la regulación negativa del marcador proliferativo Ciclina D1 y la regulación positiva del marcador senescente p53. [29] Un estudio que analiza las rupturas de las cuerdas tendinosas del corazón humanas reveló una pérdida de la expresión de Tnmd en el área afectada junto con una regulación positiva de VEGF-A y MMP1, 2 y 13. [17]

Función y correlación con la enfermedad.

En la última década se han logrado importantes avances en la comprensión de las funciones de la TNMD en los tendones y otros tejidos y células. Las funciones exactas de la TNMD varían según el tipo de célula y tejido, y en gran medida aún no se han descifrado por completo. Además, todavía no está claro cómo contribuye exactamente la TNMD a la fisiopatología de algunas enfermedades correlacionadas.

- En los tendones, ha demostrado tener funciones beneficiosas para el mantenimiento del tejido, ya que su pérdida da lugar a un envejecimiento prematuro del tendón, caracterizado por una fibrilogénesis de colágeno desregulada y una reducción de la densidad y proliferación celular. [16] Tnmd ejerce un efecto positivo sobre las células madre/progenitoras derivadas del tendón al favorecer la autorrenovación y prevenir la senescencia, acciones en las que el dominio rico en cisteína C-terminal por sí solo es suficiente. [29] Los primeros estudios sobre la expresión de Tnmd durante la curación del tendón sugirieron un papel dependiente del tiempo, que necesita ser más dilucidado. [30] [31]

- En los ligamentos periodontales que median la conexión de los dientes con los huesos maxilares, Tnmd contribuye a la adecuada adhesión de los fibroblastos . [13]

- En las estructuras tendinosas chordae tendineae cordis, que conectan el músculo papilar a las válvulas auriculoventriculares en el corazón, la ausencia local de Tnmd conduce a una mayor angiogénesis , producción de VEGF-A y activación de MMP. A esto le siguen rupturas de la cuerda tendinosa que pueden causar insuficiencia mitral y enfermedades valvulares cardíacas . [17] [32]

- Con respecto a la función antiangiogénica de Tnmd in vivo, no se detectaron anomalías importantes en la formación y densidad de vasos durante el desarrollo del tendón y la retina en el modelo de ratón knockout. [16] Este último hallazgo está abierto a discusión porque un estudio con tenomodulina recombinante ha demostrado un efecto de obliteración de los vasos en la retina cuando se inyecta in vivo en el cuerpo vítreo. [33]

- En modelos in vivo de tumores ectópicos, la expresión inducida de TNMD en células de melanoma de ratón resultó en la supresión del crecimiento del tumor debido a la reducción de la densidad vascular. [34]

- La transducción de TNMD en células endoteliales de la retina y de la vena umbilical humanas resultó en una reducción de la proliferación o migración celular, correspondientemente. [34]

- Múltiples estudios de investigación sobre la fenotipificación celular después de la sobreexpresión genética, la estimulación con factores de crecimiento o estrés mecánico, la ingeniería de tejidos y la evaluación de biomateriales utilizan la expresión de Tnmd como marcador del linaje de células tendinosas y ligamentosas.

- Las investigaciones realizadas a nivel genómico mediante polimorfismos de un solo nucleótido han presentado correlaciones interesantes entre Tnmd y una variedad de enfermedades, a saber, la obesidad , [35] diabetes tipo 2, [35] síndrome metabólico, [36] enfermedad de Alzheimer [37] y degeneración macular relacionada con la edad. [38] Aún se desconoce exactamente cómo estos SNP afectan la transcripción, el empalme o la secuencia de aminoácidos de la proteína de Tnmd.

- Se ha demostrado una fuerte correlación entre la expresión del ARNm de Tnmd y la progresión de varias enfermedades como la obesidad, [21] [39] el síndrome metabólico [40] y la dermatomiositis juvenil [41] . En general, en todos estos casos los niveles más elevados de tenomodulina se correspondían con un estado avanzado de la enfermedad.

Notas

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