La Primera División chipriota 1980-81 fue la 42ª temporada de la liga de fútbol chipriota de primer nivel . Omonia ganó su décimo título.
Catorce equipos participaron en la Primera División chipriota 1980–81. Todos los equipos jugaron entre sí dos veces, una en casa y otra fuera. El equipo con más puntos al final de la temporada se coronó campeón. Los dos últimos equipos descendieron a la Segunda División chipriota de 1981-82 .
Los campeones aseguraron su participación en la Copa de Europa 1981-82 y el subcampeón en la Copa de la UEFA 1981-82 .
APOP Paphos y Evagoras Paphos descendieron de la temporada anterior y jugaron en la Segunda División chipriota 1980-81 . Fueron reemplazados por el primer equipo de la Segunda División chipriota 1979-80 , Nea Salamina .