Monooxigenasa alfa-amidante de peptidilglicina

Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens

La monooxigenasa alfa-amidante de peptidil-glicina , o PAM , es una enzima que cataliza la conversión de un péptido de residuo n+1 con una glicina C-terminal en un péptido de residuo n con un grupo amida terminal . En el proceso, se consume una molécula de O 2 y el residuo de glicina se elimina del péptido y se convierte en ácido glioxílico . ^[5]

La enzima participa en la biosíntesis de muchos péptidos de señalización y algunas amidas de ácidos grasos. ^[6]

En los seres humanos, la enzima está codificada por el gen PAM . ^{[7] [8]} Esta transformación se logra mediante la conversión de una prohormona en la amida correspondiente (C(=O)NH ₂ ). Esta enzima es la única vía conocida para generar amidas de péptidos. Reemplazar el grupo de ácido carboxílico por un grupo amida hace que el péptido sea más hidrófobo y tenga más probabilidades de tener carga neutra a pH fisiológico, y se cree que estas amidas de péptidos con carga neutra pueden unirse más fácilmente a los receptores. ^[5]

Función

Este gen codifica una proteína multifuncional. Tiene dos dominios enzimáticamente activos con actividades catalíticas : la monooxigenasa alfa-hidroxilante de peptidilglicina (PHM) y la liasa alfa-amidante de peptidil-alfa-hidroxiglicina (PAL). Estos dominios catalíticos funcionan secuencialmente para catalizar los péptidos neuroendocrinos a productos alfa-amidados activos. Se accede a la vía de reacción catalizada por PAM a través de la tunelización cuántica y la preorganización del sustrato. ^[9] Se han descrito múltiples variantes de transcripción empalmadas alternativamente que codifican diferentes isoformas para este gen, pero aún no se conocen algunas de sus secuencias de longitud completa. ^[8]

La subunidad PHM efectúa la hidroxilación de un residuo de glicina C-terminal:

péptido-C(O)NHCH ₂ CO ₂ ⁻ + O ₂ + 2 [H] → péptido-C(O)NHCH(OH)CO ₂ ⁻ + H ₂ O

El proceso que se muestra arriba es la hidroxilación de un grupo metileno (-CH ₂ -) por O ₂ , y este proceso depende de un cofactor de iones de cobre . La dopamina beta-hidroxilasa , también una enzima que contiene cobre, efectúa una transformación similar. ^[10]

La subunidad PAL luego completa la conversión, catalizando la eliminación de la glicina hidroxilada:

péptido-C(O)NHCH(OH)CO ₂ ⁻ → péptido-C(O)NH ₂ + CH(O)CO ₂ ⁻

El coproducto eliminado es glioxilato , escrito arriba como CH(O)CO ₂ ⁻ .

En los insectos

Los PαAM de los insectos responden a las concentraciones de O ₂ y dependen del Cu ²⁺ . Simpson et al 2015 descubrieron que los PαAM de los insectos responden a la hipoxia regulando la actividad de varias hormonas peptídicas . Descubren que los PαAM probablemente sean una parte importante de las respuestas neuroendocrinas a la hipoxia. ^[11]

Referencias

1. GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000145730 – Ensembl , mayo de 2017
2. GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000026335 – Ensembl , mayo de 2017
3. "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
4. "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
5. Eipper BA, Milgram SL, Husten EJ, Yun HY, Mains RE (abril de 1993). "Peptidilglicina alfa-amidante monooxigenasa: una proteína multifuncional con dominios catalíticos, de procesamiento y de enrutamiento". Protein Science . 2 (4): 489–497. doi :10.1002/pro.5560020401. PMC 2142366 . PMID  8518727. 
6. Wilcox BJ, Ritenour-Rodgers KJ, Asser AS, Baumgart LE, Baumgart MA, Boger DL, et al. (marzo de 1999). "Amidación de N-acilglicina: implicaciones para la biosíntesis de amidas primarias de ácidos grasos". Bioquímica . 38 (11): 3235–3245. doi :10.1021/bi982255j. PMID  10079066.
7. Glauder J, Ragg H, Rauch J, Engels JW (junio de 1990). "Peptidilglicina alfa-amidante monooxigenasa humana: ADNc, clonación y expresión funcional de una forma truncada en células COS". Biochemical and Biophysical Research Communications . 169 (2): 551–558. doi :10.1016/0006-291X(90)90366-U. PMID  2357221.
8. "Entrez Gene: PAM peptidilglicina alfa-amidante monooxigenasa".
9. McIntyre NR, Lowe EW, Belof JL, Ivkovic M, Shafer J, Space B, Merkler DJ (noviembre de 2010). "Evidencia de preorganización del sustrato en la reacción de la monooxigenasa α-amidante de peptidilglicina que describe la contribución de la estructura del estado fundamental a la tunelización del hidrógeno". Journal of the American Chemical Society . 132 (46): 16393–16402. doi :10.1021/ja1019194. PMC 2988104 . PMID  21043511. 
10. Abad E, Rommel JB, Kästner J (mayo de 2014). "Mecanismo de reacción de la enzima bicobre peptidilglicina α-hidroxilante monooxigenasa". The Journal of Biological Chemistry . 289 (20): 13726–13738. doi : 10.1074/jbc.M114.558494 . PMC 4022847 . PMID  24668808. 
11. Harrison JF, Greenlee KJ, Verberk WC (enero de 2018). "Hipoxia funcional en insectos: definición, evaluación y consecuencias para la fisiología, la ecología y la evolución". Revisión anual de entomología . 63 (1). Revisiones anuales : 303–325. doi : 10.1146/annurev-ento-020117-043145 . hdl : 2066/193219 . PMID  28992421.

Lectura adicional

• Pittner RA, Albrandt K, Beaumont K, Gaeta LS, Koda JE, Moore CX, et al. (1994). "Fisiología molecular de la amilina". Journal of Cellular Biochemistry . 55 (S1994A): 19–28. doi :10.1002/jcb.240550004. PMID  7929615. S2CID  35842871.
• Ouafik LH, Stoffers DA, Campbell TA, Johnson RC, Bloomquist BT, Mains RE, Eipper BA (octubre de 1992). "El gen multifuncional de la monooxigenasa alfa-amidante de peptidilglicina: organización exón/intrón de los dominios catalíticos, de procesamiento y de enrutamiento". Endocrinología molecular . 6 (10): 1571–1584. doi : 10.1210/mend.6.10.1448112 . PMID  1448112.
• Maltese JY, Eipper BA (diciembre de 1992). "Expresión evolutiva de la monooxigenasa alfa-amidante de peptidilglicina (PAM) en cultivos primarios de cardiocitos de rata neonatal: un modelo para estudiar la regulación de la expresión de PAM en el corazón de rata". Endocrinología molecular . 6 (12): 1998–2008. doi : 10.1210/mend.6.12.1491686 . PMID  1491686.
• Braas KM, Harakall SA, Ouafik L, Eipper BA, May V (mayo de 1992). "Expresión de la monooxigenasa alfa-amidante de peptidilglicina: un estudio inmunocitoquímico e hibridación in situ". Endocrinología . 130 (5): 2778–2788. doi :10.1210/endo.130.5.1572293. PMID  1572293.
• Roberts AN, Leighton B, Todd JA, Cockburn D, Schofield PN, Sutton R, et al. (diciembre de 1989). "Caracterización molecular y funcional de la amilina, un péptido asociado con la diabetes mellitus tipo 2". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 86 (24): 9662–9666. Bibcode :1989PNAS...86.9662R. doi : 10.1073/pnas.86.24.9662 . PMC  298561 . PMID  2690069.
• Vos MD, Jones JE, Treston AM (octubre de 1995). "Transcripciones de monooxigenasa alfa-amidante de peptidilglicina humana derivadas por empalme alternativo de ARNm de un exón no informado". Gene . 163 (2): 307–311. doi :10.1016/0378-1119(95)00364-C. PMID  7590286.
• Tsukamoto T, Noguchi M, Kayama H, Watanabe T, Asoh T, Yamamoto T (abril de 1995). "Aumento de la actividad de la monooxigenasa alfa-amidante de peptidilglicina en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con esclerosis múltiple". Medicina interna . 34 (4): 229–232. doi : 10.2169/internalmedicine.34.229 . PMID  7606087.
• Yun HY, Johnson RC, Mains RE, Eipper BA (febrero de 1993). "Cambio topológico del dominio COOH-terminal de la monooxigenasa alfa-amidante de peptidilglicina por empalme alternativo de ARN". Archivos de bioquímica y biofísica . 301 (1): 77–84. doi : 10.1006/abbi.1993.1117 . PMID  7680192.
• Mains RE, Milgram SL, Keutmann HT, Eipper BA (enero de 1995). "La prorregión NH2-terminal de la monooxigenasa alfa-amidante de peptidilglicina facilita la secreción de proteínas solubles". Endocrinología molecular . 9 (1): 3–13. doi : 10.1210/mend.9.1.7760848 . PMID  7760848.
• Tateishi K, Arakawa F, Misumi Y, Treston AM, Vos M, Matsuoka Y (noviembre de 1994). "Aislamiento y expresión funcional de la monooxigenasa alfa-amidante de peptidilglicina pancreática humana". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 205 (1): 282–290. doi :10.1006/bbrc.1994.2662. PMID  7999037.
• Martínez A, Montuenga LM, Springall DR, Treston A, Cuttitta F, Polak JM (marzo de 1993). "Localización inmunocitoquímica de las enzimas monooxigenasas amidantes de peptidilglicina alfa (PAM) en el páncreas endocrino humano". Revista de histoquímica y citoquímica . 41 (3): 375–380. doi : 10.1177/41.3.8094086 . hdl : 10171/20127 . PMID  8094086.
• Kapuscinski M, Green M, Sinha SN, Shepherd JJ, Shulkes A (julio de 1993). "Actividad de alfa-amidación de péptidos en plasma humano: relación con el procesamiento de la gastrina". Endocrinología clínica . 39 (1): 51–58. doi :10.1111/j.1365-2265.1993.tb01750.x. PMID  8102327. S2CID  72764842.
• Yun HY, Keutmann HT, Eipper BA (abril de 1994). "El empalme alternativo regula la sulfatación de tirosina u oligosacárido en la monooxigenasa alfa-amidante de peptidilglicina". The Journal of Biological Chemistry . 269 (14): 10946–10955. doi : 10.1016/S0021-9258(17)34149-2 . PMID  8144680.
• Ouafik LH, Mattei MG, Giraud P, Oliver C, Eipper BA, Mains RE (noviembre de 1993). "Localización del gen que codifica la peptidilglicina alfa-amidante monooxigenasa (PAM) en el cromosoma humano 5q14-5q21". Genomics . 18 (2): 319–321. doi :10.1006/geno.1993.1471. PMID  8288234.
• Husten EJ, Tausk FA, Keutmann HT, Eipper BA (mayo de 1993). "Uso de endoproteasas para identificar dominios catalíticos, regiones de enlace e interacciones funcionales en la monooxigenasa alfa-amidante de peptidilglicina soluble". The Journal of Biological Chemistry . 268 (13): 9709–9717. doi : 10.1016/S0021-9258(18)98406-1 . PMID  8486658.
• Yun HY, Milgram SL, Keutmann HT, Eipper BA (diciembre de 1995). "Fosforilación del dominio citosólico de la monooxigenasa alfa-amidante de peptidilglicina". The Journal of Biological Chemistry . 270 (50): 30075–30083. doi : 10.1074/jbc.270.50.30075 . PMID  8530412.
• Morris KM, Cao F, Onagi H, Altamore TM, Gamble AB, Easton CJ (diciembre de 2012). "Reconocimiento de la secuencia de péptidos prohormona-sustrato por la monooxigenasa α-amidante de peptidilglicina y su reflejo en el aumento de la potencia del inhibidor de glicolato". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 22 (23): 7015–7018. doi :10.1016/j.bmcl.2012.10.004. PMID  23084901.