Patrick Mehlen (nacido en 1968), es un biólogo francés y director de investigación del Centro nacional de investigación científica (CNRS) en el Centro Léon-Bérard, un centro de investigación del cáncer en Lyon . [1]
Patrick Mehlen, antiguo alumno de la Escuela Normal Superior de Lyon , defendió su tesis doctoral en la Universidad Claude-Bernard en 1995. De 1997 a 1998 pasó dos años sabáticos en el Instituto Burnham de Investigación Médica , programa sobre "Envejecimiento y muerte celular" - Pr. DE Bredesen. De regreso a Francia, se convirtió en jefe del grupo " Apoptosis y diferenciación" en el laboratorio CNRS UMR5534, CGMC hasta 2004. Luego se convirtió en director de la unidad de investigación "Apoptosis, cáncer y desarrollo" CNRS FRE2870 y luego UMR5238 en el Centro Léon Bérard hasta 2011. Se incorporó al Centro de Investigación sobre el Cáncer de Lyon, donde se convirtió en director en 2019. También es Director de Investigación Traslacional e Innovación en el Centro Léon Bérard desde 2013, Director del Laboratorio de Excelencia DEVweCAN desde 2011 y Director del Instituto Rabelais de Investigación Interdisciplinaria sobre el Cáncer (Instituto de Convergencia) desde 2018.
Patrick Mehlen fue uno de los descubridores del paradigma del receptor adictivo: desde un mecanismo original de muerte celular hasta los ensayos clínicos; explicado a continuación y que constituye la presentación de su trabajo científico.
Hace unos años se propuso un concepto original de biología celular : mientras que el dogma clásico suponía que los receptores transmembrana son inactivos a menos que estén unidos por su ligando específico , se propuso que algunos receptores podrían ser activos no sólo en presencia de su ligando, sino también en su ausencia. En este último caso, la señalización descendente de estos receptores no unidos conduce a la muerte celular programada, también llamada apoptosis. Por lo tanto, estos receptores han sido llamados "receptores dependientes" porque su presencia en la superficie celular hace que la supervivencia de la célula dependa de la presencia en el entorno celular de su respectivo ligando. [2] Hasta la fecha, Mehlen y sus colaboradores han identificado o participado en la identificación de los receptores dependientes más conocidos.
Más allá del interés fundamental de estudiar un receptor capaz de transducir dos señales antagónicas -una "positiva" en presencia de ligandos que conducen a la diferenciación, proliferación o migración celular y otra "negativa" en ausencia de ligandos que conducen al suicidio celular-, propusieron que esta doble función podría llevar a estos receptores a desempeñar un papel clave tanto durante el desarrollo embrionario como en la regulación de la tumorigénesis .
En el contexto de su participación en el desarrollo embrionario, plantearon la hipótesis de que la actividad proapoptótica de estos receptores de dependencia es crucial para el desarrollo del sistema nervioso como mecanismo que "permite" la guía, migración o localización neuronal en situaciones de ligando. Así, encontraron que el receptor Sonic Hedgehog (Shh) Patched es un receptor de dependencia y que su capacidad para inducir apoptosis en ausencia de Shh es esencial para el desarrollo adecuado del tubo neural. [3] [4] También demostraron que los receptores de netrina-1 DCC y UNC5H regulan la muerte/supervivencia de neuronas específicas durante el desarrollo del sistema nervioso. [5] [6] Esta participación no se limita al sistema nervioso en desarrollo, ya que han demostrado la importancia de la apoptosis inducida por UNC5H en la formación de vasos sanguíneos - angiogénesis . [7] [8]
En el contexto del cáncer, plantearon la hipótesis de que estos receptores son supresores tumorales que limitarían la progresión del cáncer [9] al inducir la apoptosis de las células tumorales fuera de los territorios de accesibilidad/disponibilidad del ligando. [10] [11] Estaban particularmente interesados en los receptores que se unen al ligando netrina-1 -es decir, DCC y UNC5H-. Han demostrado que DCC y UNC5H son todos receptores de dependencia en las células cancerosas: mientras que en presencia de su ligando netrina-1, transducen señales "positivas" clásicas, en ausencia de netrina-1, desencadenan activamente la apoptosis. [12] [13] [14] [ 15] [16] [17] [18] Curiosamente, DCC y UNC5H se consideran supresores tumorales porque su expresión se pierde en muchos cánceres [19] [20] lo que sugiere que la presencia de estos receptores es una restricción a la progresión tumoral. De hecho, esto se ha demostrado formalmente al mostrar que en ratones, la invalidación de UNC5H3, la sobreexpresión de netrina-1 en el tracto digestivo o la inactivación específica de la actividad proapoptótica del DCC causaron de manera similar la progresión del cáncer. [21] [22] Por lo tanto, los cánceres agresivos que se desarrollan son cánceres para los cuales las células tumorales bloquean las vías de los receptores dependientes [23] [24] [25] [26] y un mecanismo para esta inactivación de esta vía de muerte celular es que las células tumorales adquieren una secreción autocrina de netrina-1. Estos investigadores demostraron entonces que un agente que bloquea la interacción entre netrina-1 y sus receptores permitió in vitro provocar la muerte de células tumorales y en animales controlar la progresión tumoral. Con esto en mente, han generado un candidato a fármaco -anticuerpo anti-netrina-1/NP137- que actualmente se está probando en pacientes con cánceres muy avanzados con signos muy alentadores de actividad clínica.
Mehlen fue elegido en 2013 para la Academia Francesa de Ciencias. [27]