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Patrick Mehlen

Patrick Mehlen (nacido en 1968), es un biólogo francés y director de investigación del Centro nacional de investigación científica (CNRS) en el Centro Léon-Bérard, un centro de investigación del cáncer en Lyon . [1]

Educación

Patrick Mehlen, antiguo alumno de la Escuela Normal Superior de Lyon , defendió su tesis doctoral en la Universidad Claude-Bernard en 1995. De 1997 a 1998 pasó dos años sabáticos en el Instituto Burnham de Investigación Médica , programa sobre "Envejecimiento y muerte celular" - Pr. DE Bredesen. De regreso a Francia, se convirtió en jefe del grupo " Apoptosis y diferenciación" en el laboratorio CNRS UMR5534, CGMC hasta 2004. Luego se convirtió en director de la unidad de investigación "Apoptosis, cáncer y desarrollo" CNRS FRE2870 y luego UMR5238 en el Centro Léon Bérard hasta 2011. Se incorporó al Centro de Investigación sobre el Cáncer de Lyon, donde se convirtió en director en 2019. También es Director de Investigación Traslacional e Innovación en el Centro Léon Bérard desde 2013, Director del Laboratorio de Excelencia DEVweCAN desde 2011 y Director del Instituto Rabelais de Investigación Interdisciplinaria sobre el Cáncer (Instituto de Convergencia) desde 2018.

Investigación

Patrick Mehlen fue uno de los descubridores del paradigma del receptor adictivo: desde un mecanismo original de muerte celular hasta los ensayos clínicos; explicado a continuación y que constituye la presentación de su trabajo científico.

Hace unos años se propuso un concepto original de biología celular : mientras que el dogma clásico suponía que los receptores transmembrana son inactivos a menos que estén unidos por su ligando específico , se propuso que algunos receptores podrían ser activos no sólo en presencia de su ligando, sino también en su ausencia. En este último caso, la señalización descendente de estos receptores no unidos conduce a la muerte celular programada, también llamada apoptosis. Por lo tanto, estos receptores han sido llamados "receptores dependientes" porque su presencia en la superficie celular hace que la supervivencia de la célula dependa de la presencia en el entorno celular de su respectivo ligando. [2] Hasta la fecha, Mehlen y sus colaboradores han identificado o participado en la identificación de los receptores dependientes más conocidos.

Más allá del interés fundamental de estudiar un receptor capaz de transducir dos señales antagónicas -una "positiva" en presencia de ligandos que conducen a la diferenciación, proliferación o migración celular y otra "negativa" en ausencia de ligandos que conducen al suicidio celular-, propusieron que esta doble función podría llevar a estos receptores a desempeñar un papel clave tanto durante el desarrollo embrionario como en la regulación de la tumorigénesis .

En el contexto de su participación en el desarrollo embrionario, plantearon la hipótesis de que la actividad proapoptótica de estos receptores de dependencia es crucial para el desarrollo del sistema nervioso como mecanismo que "permite" la guía, migración o localización neuronal en situaciones de ligando. Así, encontraron que el receptor Sonic Hedgehog (Shh) Patched es un receptor de dependencia y que su capacidad para inducir apoptosis en ausencia de Shh es esencial para el desarrollo adecuado del tubo neural. [3] [4] También demostraron que los receptores de netrina-1 DCC y UNC5H regulan la muerte/supervivencia de neuronas específicas durante el desarrollo del sistema nervioso. [5] [6] Esta participación no se limita al sistema nervioso en desarrollo, ya que han demostrado la importancia de la apoptosis inducida por UNC5H en la formación de vasos sanguíneos - angiogénesis . [7] [8]

En el contexto del cáncer, plantearon la hipótesis de que estos receptores son supresores tumorales que limitarían la progresión del cáncer [9] al inducir la apoptosis de las células tumorales fuera de los territorios de accesibilidad/disponibilidad del ligando. [10] [11] Estaban particularmente interesados ​​en los receptores que se unen al ligando netrina-1 -es decir, DCC y UNC5H-. Han demostrado que DCC y UNC5H son todos receptores de dependencia en las células cancerosas: mientras que en presencia de su ligando netrina-1, transducen señales "positivas" clásicas, en ausencia de netrina-1, desencadenan activamente la apoptosis. [12] [13] [14] [ 15] [16] [17] [18] Curiosamente, DCC y UNC5H se consideran supresores tumorales porque su expresión se pierde en muchos cánceres [19] [20] lo que sugiere que la presencia de estos receptores es una restricción a la progresión tumoral. De hecho, esto se ha demostrado formalmente al mostrar que en ratones, la invalidación de UNC5H3, la sobreexpresión de netrina-1 en el tracto digestivo o la inactivación específica de la actividad proapoptótica del DCC causaron de manera similar la progresión del cáncer. [21] [22] Por lo tanto, los cánceres agresivos que se desarrollan son cánceres para los cuales las células tumorales bloquean las vías de los receptores dependientes [23] [24] [25] [26] y un mecanismo para esta inactivación de esta vía de muerte celular es que las células tumorales adquieren una secreción autocrina de netrina-1. Estos investigadores demostraron entonces que un agente que bloquea la interacción entre netrina-1 y sus receptores permitió in vitro provocar la muerte de células tumorales y en animales controlar la progresión tumoral. Con esto en mente, han generado un candidato a fármaco -anticuerpo anti-netrina-1/NP137- que actualmente se está probando en pacientes con cánceres muy avanzados con signos muy alentadores de actividad clínica.

Honores

Mehlen fue elegido en 2013 para la Academia Francesa de Ciencias. [27]

Referencias

  1. ^ "Sinergia Lyon Cáncer".
  2. ^ Mehlen P. et al., « El producto del gen DCC induce apoptosis mediante un mecanismo que requiere proteólisis del receptor », Nature , 1998
  3. ^ Thibert et al., « Inhibición de la apoptosis inducida por parches neuroepiteliales por Sonic Hedgehog », Science , 2003
  4. ^ Mille et al., « El receptor de dependencia Patched desencadena la apoptosis a través de un complejo DRAL-caspasa-9 », Nat Cell. Biol , 2009
  5. ^ Furne et al., « Netrin-1 es un factor de supervivencia durante la navegación de las neuronas comisurales », PNAS , 2008
  6. ^ Tang et al., « Netrin-1 media la supervivencia neuronal a través de la interacción de PIKE-L con el receptor de dependencia UNC5B », Nat. Cell. Biol , 2008
  7. ^ Castets et al., « Inhibición de la apoptosis de células endoteliales por netrina-1 durante la angiogénesis », Dev Cell , 2009
  8. ^ Guenebeaud et al., « El receptor de dependencia UNC5H2 desencadena la apoptosis a través de la desfosforilación de la quinasa DAP mediada por PP2A », Mol Cell , 2010
  9. ^ Mazelin et al., « Netrin-1 controla la tumorigénesis colorrectal regulando la apoptosis », Nature , 2004
  10. ^ Mehlen et Puisieux, « Metástasis: una cuestión de vida o muerte », Nat. Rev. Cancer , 2006
  11. ^ Mehlen et al., « Nuevos roles para las Slits y las netrinas: ¿señales de guía axonal como objetivos anticancerígenos? », Nat Rev. Cancer , 2011
  12. ^ Mehlen et al., « El producto del gen DCC induce apoptosis mediante un mecanismo que requiere proteólisis del receptor », Nature , 1998
  13. ^ Corset et al., « La atracción del cono de crecimiento inducida por Netrina-1 y la producción de AMPc están mediadas por la interacción con el receptor de adenosina A2b », Nature , 2000
  14. ^ Forcet et al., «La activación de MAPK dependiente de DCC es necesaria para el crecimiento axonal mediado por netrina-1», Nature , 2002
  15. ^ Llambi et al., « Netrin-1 actúa como un factor de supervivencia a través de sus receptores UNC5H y DCC », EMBO J , 2001
  16. ^ Llambi et al., « El receptor de dependencia UNC5H2 media la apoptosis a través de la quinasa DAP », EMBO J , 2005
  17. ^ Guenbeaud et al., « El receptor de dependencia UNC5H2 desencadena la apoptosis a través de la desfosforilación de la quinasa DAP mediada por PP2A », Mol Cell , 2009
  18. ^ Dominici et al., « La netrina-1 derivada de la placa del suelo es prescindible para la guía axonal comisural », Nature , 2017
  19. ^ Mehlen et Gibert, « Receptores de dependencia y cáncer: adicción a los ligandos tróficos », Cancer Res , 2015
  20. ^ Thiebault et al., « Los receptores de netrina-1 UNC5H son supuestos supresores de tumores que controlan el compromiso de la muerte celular », PNAS , 2003
  21. ^ Bernet et al., « La inactivación del receptor UNC5C Netrin-1 está asociada con la progresión tumoral en neoplasias malignas colorrectales », Gastroentérologie , 2007
  22. ^ Castets et al., « El DCC limita la progresión tumoral a través de su actividad de receptor de dependencia », Nature , 2012
  23. ^ Fitamant et al., « La expresión de netrina-1 confiere una ventaja selectiva para la supervivencia de las células tumorales en el cáncer de mama metastásico », PNAS , 2008
  24. ^ Delloye et al., « Interferencia con Netrin-1 y muerte de células tumorales en cáncer de pulmón de células no pequeñas », JNCI , 2009a
  25. ^ Delloye et al., « Netrin-1 actúa como un factor de supervivencia para el neuroblastoma agresivo », JEM , 2009b
  26. ^ Broutier et al., « Interacción entre netrina-1 y DCC en el linfoma difuso de células grandes B y de células del manto », EMBO MM , 2016
  27. ^ "Academia de ciencias".