La paraparesia espástica hereditaria ( PSH ) es un grupo de enfermedades hereditarias cuya característica principal es un trastorno progresivo de la marcha . La enfermedad se presenta con rigidez progresiva ( espasticidad ) y contracción en las extremidades inferiores. [1] La PSH también se conoce como paraparesia espástica hereditaria, paraparesia espástica familiar, enfermedad del asentamiento francés, enfermedad de Strumpell o enfermedad de Strumpell-Lorrain. Los síntomas son el resultado de la disfunción de los axones largos en la médula espinal . Las células afectadas son las neuronas motoras primarias ; por lo tanto, la enfermedad es una enfermedad de la neurona motora superior . [2] La PSH no es una forma de parálisis cerebral aunque físicamente puede parecer y comportarse de manera muy similar a la diplejía espástica . El origen de la PSH es diferente de la parálisis cerebral. A pesar de esto, algunos de los mismos medicamentos antiespásticos utilizados en la parálisis cerebral espástica a veces se utilizan para tratar los síntomas de la PSH.
La HSP es causada por defectos en el transporte de proteínas, proteínas estructurales, proteínas de mantenimiento celular, lípidos y otras sustancias a través de la célula. Las fibras nerviosas largas (axones) se ven afectadas porque las largas distancias hacen que las células nerviosas sean particularmente sensibles a los defectos en estos mecanismos mencionados. [3] [4]
La enfermedad fue descrita por primera vez en 1880 por el neurólogo alemán Adolph Strümpell . [5] Fue descrita más extensamente en 1888 por Maurice Lorrain, un médico francés. [6] Debido a su contribución en la descripción de la enfermedad, todavía se llama enfermedad de Strümpell-Lorrain en los países francófonos. El término paraplejía espástica hereditaria fue acuñado por Anita Harding en 1983. [7]
Los síntomas dependen del tipo de HSP heredado. La característica principal de la enfermedad es la espasticidad progresiva en las extremidades inferiores debido a la disfunción del tracto piramidal . Esto también da lugar a reflejos enérgicos, reflejos plantares extensores, debilidad muscular y alteraciones variables de la vejiga. Además, entre los síntomas principales de HSP también se incluyen marcha anormal y dificultad para caminar, disminución del sentido vibratorio en los tobillos y parestesia . [8] Las personas con HSP pueden experimentar fatiga extrema asociada con trastornos del sistema nervioso central y neuromusculares, que pueden ser incapacitantes. [9] [10] [11] Los síntomas iniciales suelen ser dificultad con el equilibrio, golpearse el dedo del pie o tropezar. Los síntomas de HSP pueden comenzar a cualquier edad, desde la infancia hasta más de 60 años. Si los síntomas comienzan durante la adolescencia o más tarde, entonces el trastorno de la marcha espástica generalmente progresa durante muchos años. Con el tiempo, pueden requerirse bastones, andadores y sillas de ruedas, aunque algunas personas nunca requieren dispositivos de asistencia. [12] Se ha descrito que la discapacidad progresa más rápidamente en las formas que aparecen en la edad adulta. [13]
Más específicamente, los pacientes con la forma pura autosómica dominante de HSP revelan un movimiento facial y extraocular normal. Aunque el movimiento de la mandíbula puede ser rápido en sujetos mayores, no hay alteración del habla ni dificultad para tragar. El tono y la fuerza muscular de las extremidades superiores son normales. En las extremidades inferiores, el tono muscular aumenta en los isquiotibiales, cuádriceps y tobillos. La debilidad es más notable en los músculos iliopsoas , tibial anterior y, en menor medida, isquiotibiales . [13] En la forma compleja del trastorno, están presentes síntomas adicionales. Estos incluyen: neuropatía periférica , amiotrofia , ataxia , discapacidad intelectual , ictiosis , epilepsia , neuropatía óptica , demencia , sordera o problemas con el habla, la deglución o la respiración. [14]
Anita Harding [7] clasificó la HSP en una forma pura y complicada. La HSP pura se presenta con espasticidad en las extremidades inferiores, asociada a alteración de la vejiga neurogénica , así como falta de sensibilidad a la vibración ( palhipestesia ). Por otro lado, la HSP se clasifica como compleja cuando la espasticidad de las extremidades inferiores se combina con algún síntoma neurológico adicional. [ cita requerida ]
Esta clasificación es subjetiva y a los pacientes con HSP complejas a veces se les diagnostica ataxia cerebelosa con espasticidad, discapacidad intelectual (con espasticidad) o leucodistrofia . [7] Algunos de los genes que se enumeran a continuación se han descrito anteriormente en otras enfermedades distintas de la HSP. Por lo tanto, algunos genes clave se superponen con otros grupos de enfermedades. [ cita requerida ]
En el pasado, la HSP se ha clasificado como de aparición temprana que comienza en la primera infancia o de aparición tardía en la edad adulta. La edad de aparición tiene dos puntos máximos a los 2 años y alrededor de los 40 años. [15] Nuevos hallazgos proponen que un inicio más temprano conduce a una mayor duración de la enfermedad sin pérdida de la deambulación o la necesidad de usar una silla de ruedas. [15] Esto también se describió anteriormente, que las formas de aparición tardía evolucionan más rápidamente. [13] Sin embargo, este no siempre es el caso, ya que la SPG4 de inicio temprano de novo, una forma de HSP infantil, implica pérdida de la deambulación y otras habilidades motoras.
La HSP es un grupo de trastornos genéticos. Sigue reglas generales de herencia y puede heredarse de manera autosómica dominante , autosómica recesiva o recesiva ligada al cromosoma X. El modo de herencia involucrado tiene un impacto directo en las probabilidades de heredar el trastorno. Se han descrito más de 70 genotipos y se han vinculado más de 50 loci genéticos con esta afección. [16] Se han identificado diez genes con herencia autosómica dominante. Uno de ellos, SPG4, representa aproximadamente el 50% de todos los casos resueltos genéticamente, o aproximadamente el 25% de todos los casos de HSP. [15] Se sabe que doce genes se heredan de manera autosómica recesiva. En conjunto, este último grupo representa aproximadamente 1/3 de los casos. [ cita requerida ]
La mayoría de los genes alterados tienen una función conocida, pero en el caso de algunos de ellos la función aún no ha sido identificada. Todos ellos se enumeran en la lista de genes que aparece a continuación, incluido su modo de herencia. Algunos ejemplos son la espastina (SPG4) y la paraplegina (SPG7), ambas ATPasas AAA. [17]
Los genes se denominan SPG (Spastic gait gene). Las ubicaciones de los genes están en el formato: cromosoma - brazo (corto o p : largo o q ) - número de banda. Estas designaciones son solo para los genes humanos. Las ubicaciones pueden (y probablemente lo harán) variar en otros organismos. A pesar de la cantidad de genes que se sabe que están involucrados en esta afección, aproximadamente el 40% de los casos aún no han identificado su causa. [18] En la siguiente tabla, se utiliza SPG? para indicar un gen que se ha asociado con HSP pero que aún no ha recibido una designación oficial de gen HSP.
La característica principal de la HSP es una degeneración axonal dependiente de la longitud. [19] Estos incluyen los tractos corticoespinales cruzados y no cruzados hacia las piernas y el fascículo grácil . El tracto espinocerebeloso está involucrado en menor medida. Los cuerpos celulares neuronales de los axones degenerados se conservan y no hay evidencia de desmielinización primaria . [16] En algunos casos se observa pérdida de células del asta anterior de la médula espinal. Los ganglios de la raíz dorsal, las raíces posteriores y los nervios periféricos no se ven afectados directamente. [ cita requerida ]
La HSP afecta a varias vías de las neuronas motoras. Se han identificado muchos genes y se los ha vinculado a ella. Sigue siendo un desafío definir con precisión los actores clave en cada una de las vías afectadas, principalmente porque muchos genes tienen múltiples funciones y están involucrados en más de una vía [ cita requerida ] .
La búsqueda de rutas es importante para el crecimiento del axón hacia el destino correcto (por ejemplo, otra célula nerviosa o un músculo). El gen L1CAM, una glucoproteína de la superficie celular de la superfamilia de las inmunoglobulinas, es importante para este mecanismo. Las mutaciones que conducen a una pérdida de función en L1CAM también se encuentran en otros síndromes ligados al cromosoma X. Todos estos trastornos presentan un deterioro del tracto corticoespinal (una característica distintiva de la HSP). L1CAM participa en un conjunto de interacciones, uniéndose a otras moléculas de L1CAM, así como a moléculas de adhesión celular extracelular, integrinas y proteoglicanos o proteínas intracelulares como las anquirinas. [ cita requerida ]
El defecto de búsqueda de rutas ocurre a través de la asociación de L1CAM con neuropilina-1 . La neuropilina-1 interactúa con las proteínas Plexin-A para formar el complejo receptor Semaphorin-3A . La Semaphorin-a3A se libera luego en la médula espinal ventral para dirigir las neuronas corticoespinales lejos de la unión médula espinal/bulbo medular de la línea media. Si L1CAM no funciona correctamente debido a una mutación, las neuronas corticoespinales no se dirigen a la posición correcta y se produce el deterioro. [3]
Los axones del sistema nervioso central y periférico están recubiertos con un material aislante, la capa de mielina, para aumentar la velocidad de propagación del potencial de acción. En algunas formas de HSP se detecta mielinización anormal en el SNC. [20] Varios genes se relacionaron con la malformación de la mielina, a saber, PLP1, GFC2 y FA2H. [3] Las mutaciones alteran la composición, el grosor y la integridad de la mielina. [ cita requerida ]
El retículo endoplasmático (RE) es el principal orgánulo para la síntesis de lípidos. Las mutaciones en genes que codifican proteínas que tienen un papel en la conformación de la morfología del RE y el metabolismo de los lípidos se relacionaron con la HSP. Las mutaciones en ATL1 , BSCL2 y ERLIN2 alteran la estructura del RE, específicamente la red tubular y la formación de uniones de tres vías en los túbulos del RE. Muchos genes mutados están relacionados con el metabolismo anormal de los lípidos. El efecto más prevalente es sobre el metabolismo del ácido araquidónico ( CYP2U1 ) y el colesterol ( CYP7B1 ), la actividad de la fosfolipasa (DDHD1 y DDHD2), la formación de gangliósidos ( B4GALNT-1 ) y el equilibrio entre el metabolismo de los carbohidratos y las grasas (SLV33A1). [3] [21] [20]
Las neuronas absorben sustancias de su entorno por endocitosis. Las vesículas endocíticas se fusionan con los endosomas para liberar su contenido. Hay tres compartimentos principales que tienen tráfico endosómico: el Golgi hacia/desde los endosomas; la membrana plasmática hacia/desde los endosomas tempranos (a través de endosomas de reciclaje) y los endosomas tardíos hacia los lisosomas. La disfunción del tráfico endosómico puede tener consecuencias graves en las neuronas motoras con axones largos, como se informó en HSP. Las mutaciones en AP4B1 y KIAA0415 están relacionadas con la alteración en la formación de vesículas y el tráfico de membrana, incluida la captación selectiva de proteínas en vesículas. Ambos genes codifican proteínas que interactúan con varias otras proteínas y alteran las vías secretoras y endocíticas. [20]
Las disfunciones mitocondriales se han relacionado con trastornos neurológicos degenerativos y del desarrollo. Sólo unos pocos genes HSP codifican proteínas mitocondriales. Dos proteínas residentes mitocondriales están mutadas en HSP: paraplegina y chaperonina 60. La paraplegina es una metaloproteasa m-AAA de la membrana mitocondrial interna. Actúa en el ensamblaje de ribosomas y en el control de calidad de las proteínas. La actividad alterada de la chaperonina 60 conduce a un control de calidad mitocondrial deficiente. Dos genes, DDHD1 y CYP2U1, han mostrado una alteración de la arquitectura mitocondrial en fibroblastos de pacientes. Estos genes codifican enzimas implicadas en el metabolismo de los ácidos grasos. [ cita requerida ]
El diagnóstico inicial de las HSP se basa en los antecedentes familiares, la presencia o ausencia de signos adicionales y la exclusión de otras causas no genéticas de espasticidad, siendo esta última especialmente importante en los casos esporádicos. [7]
La resonancia magnética cerebral y espinal es un procedimiento importante que se realiza para descartar otras enfermedades neurológicas frecuentes, como la esclerosis múltiple , pero también para detectar anomalías asociadas, como la atrofia cerebelosa o del cuerpo calloso , así como anomalías de la sustancia blanca . El diagnóstico diferencial de la PSH también debe excluir la diplejía espástica , que presenta efectos cotidianos casi idénticos e incluso es tratable con medicamentos similares, como el baclofeno y la cirugía ortopédica ; a veces, estas dos afecciones pueden verse y sentirse tan similares que la única diferencia percibida puede ser la naturaleza hereditaria de la PSH frente a la naturaleza explícitamente no hereditaria de la diplejía espástica (sin embargo, a diferencia de la diplejía espástica y otras formas de parálisis cerebral espástica , la PSH no se puede tratar de manera confiable con rizotomía dorsal selectiva ). [ cita requerida ]
La confirmación definitiva del diagnóstico de HSP sólo puede obtenerse mediante la realización de pruebas genéticas dirigidas a mutaciones genéticas conocidas . [ cita requerida ]
Las paraplejías espásticas hereditarias se pueden clasificar según los síntomas, el modo de herencia, la edad del paciente al inicio, los genes afectados y las vías bioquímicas involucradas. [ cita requerida ]
No se conoce ningún tratamiento específico que pueda prevenir, retrasar o revertir la HSP. Las terapias disponibles consisten principalmente en el tratamiento médico sintomático y la promoción del bienestar físico y emocional. [ cita requerida ] Las terapias que se ofrecen a los pacientes con HSP incluyen:
Aunque la HSP es una enfermedad progresiva, el pronóstico para las personas que la padecen varía mucho. Afecta principalmente a las piernas, aunque en algunas personas puede afectar también a la parte superior del cuerpo. Algunos casos son gravemente incapacitantes, mientras que otros permiten a las personas realizar la mayoría de las actividades cotidianas sin necesidad de realizar ajustes. La mayoría de las personas con HSP tienen una esperanza de vida normal . [14]
En todo el mundo, se estima que la prevalencia de todas las paraplejias espásticas hereditarias combinadas es de 2 a 6 por cada 100.000 personas. [32] Un estudio noruego de más de 2,5 millones de personas publicado en marzo de 2009 ha encontrado una tasa de prevalencia de HSP de 7,4/100.000 de la población, una tasa más alta, pero en el mismo rango que los estudios anteriores. No se encontraron diferencias en la tasa relacionada con el género, y la edad promedio de aparición fue de 24 años. [33] En los Estados Unidos , la paraplejia espástica hereditaria está catalogada como una "enfermedad rara" por la Oficina de Enfermedades Raras (ORD) de los Institutos Nacionales de Salud , lo que significa que el trastorno afecta a menos de 200.000 personas en la población estadounidense. [32]