Enzima que se encuentra en los humanos
La subunidad reguladora de la proteasa 26S S10B , también conocida como subunidad Rpt4 de la ATPasa AAA del proteasoma 26S , es una enzima que en los humanos está codificada por el gen PSMC6 . [5] [6] [7] Esta proteína es una de las 19 subunidades esenciales de un complejo de proteasoma 19S ensamblado completo. [8] Seis subunidades de la ATPasa AAA del proteasoma 26S ( Rpt1 , Rpt2 , Rpt3 , Rpt4 (esta proteína), Rpt5 y Rpt6 ) junto con cuatro subunidades que no son ATPasa ( Rpn1 , Rpn2 , Rpn10 y Rpn13 ) forman el subcomplejo base de la partícula reguladora 19S para el complejo del proteasoma . [8]
Gene
El gen PSMC6 codifica una de las subunidades de la ATPasa, un miembro de la familia triple-A de ATPasas que tienen una actividad similar a la de las chaperonas. Se han identificado pseudogenes en los cromosomas 8 y 12. [7] El gen humano PSMC6 tiene 15 exones y se ubica en la banda cromosómica 14q22.1.
Proteína
La subunidad reguladora S10B de la proteasa 26S de la proteína humana tiene un tamaño de 44 kDa y está compuesta por 389 aminoácidos. El pI teórico calculado de esta proteína es 7,09. [9]
Conjunto complejo
El complejo proteosoma 26S suele estar formado por una partícula central 20S (CP o proteosoma 20S) y una o dos partículas reguladoras 19S (RP o proteosoma 19S) en uno o ambos lados de la partícula 20S en forma de barril. La CP y las RP tienen características estructurales y funciones biológicas distintas. En resumen, el subcomplejo 20S presenta tres tipos de actividades proteolíticas, incluidas actividades similares a la caspasa, a la tripsina y a la quimotripsina. Estos sitios activos proteolíticos se encuentran en el lado interior de una cámara formada por 4 anillos apilados de subunidades 20S, lo que evita el encuentro aleatorio proteína-enzima y la degradación proteica descontrolada. Las partículas reguladoras 19S pueden reconocer la proteína marcada con ubiquitina como sustrato de degradación, desplegar la proteína a lineal, abrir la compuerta de la partícula central 20S y guiar el sustrato hacia la cámara proteolítica. Para cumplir con dicha complejidad funcional, la partícula reguladora 19S contiene al menos 18 subunidades constitutivas. Estas subunidades se pueden clasificar en dos clases según la dependencia de ATP de las subunidades, subunidades dependientes de ATP y subunidades independientes de ATP. Según la interacción proteica y las características topológicas de este complejo multisubunidad, la partícula reguladora 19S está compuesta por un subcomplejo base y un subcomplejo tapa. La base consta de un anillo de seis ATPasas AAA (Subunidad Rpt1-6, nomenclatura sistemática) y cuatro subunidades no ATPasas ( Rpn1 , Rpn2 , Rpn10 y Rpn13). Por lo tanto, la subunidad reguladora 4 de la proteasa 26S (Rpt2) es un componente esencial para formar el subcomplejo base de la partícula reguladora 19S. Para el ensamblaje del subcomplejo de base 19S, cuatro grupos identificaron de forma independiente cuatro conjuntos de chaperonas de ensamblaje fundamentales (Hsm3/S5b, Nas2/P27, Nas6/P28 y Rpn14/PAAF1, nomenclatura en levaduras/mamíferos). [10] [ 11] [ 12] [13 ] [ 14] [15] Todas estas chaperonas dedicadas a la base de partículas reguladoras 19S se unen a subunidades individuales de ATPasa a través de las regiones C-terminales. Por ejemplo, Hsm3/S5b se une a la subunidad Rpt1 y Rpt2 (esta proteína), Nas2/p27 a Rpt5 , Nas6/p28 a Rpt3 y Rpn14/PAAAF1 a Rpt6 , respectivamente. Posteriormente, se forman tres módulos de ensamblaje intermedios, como se indica a continuación: el módulo Nas6/p28-Rpt3-Rpt6-Rpn14/PAAF1, el módulo Nas2/p27-Rpt4-Rpt5 y el módulo Hsm3/S5b-Rpt1-Rpt2-Rpn2. Finalmente, estos tres módulos se ensamblan para formar el anillo heterohexamérico de 6 Atlas con Rpn1. La adición final de Rpn13 indica la finalización del ensamblaje del subcomplejo de base 19S. [8]
Función
Como maquinaria de degradación responsable de aproximadamente el 70 % de la proteólisis intracelular, [16] el complejo proteosoma (proteosoma 26S) desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de la homeostasis del proteoma celular. En consecuencia, las proteínas mal plegadas y las proteínas dañadas deben eliminarse continuamente para reciclar aminoácidos para una nueva síntesis; en paralelo, algunas proteínas reguladoras clave cumplen sus funciones biológicas mediante degradación selectiva; además, las proteínas se digieren en péptidos para la presentación de antígenos de MHC de clase I. Para satisfacer demandas tan complicadas en el proceso biológico mediante proteólisis espacial y temporal, los sustratos proteicos deben reconocerse, reclutarse y, finalmente, hidrolizarse de una manera bien controlada. Por lo tanto, la partícula reguladora 19S posee una serie de capacidades importantes para abordar estos desafíos funcionales. Para reconocer la proteína como sustrato designado, el complejo 19S tiene subunidades que son capaces de reconocer proteínas con una etiqueta degradativa especial, la ubiquitinilación. También tiene subunidades que pueden unirse con nucleótidos (por ejemplo, ATP) para facilitar la asociación entre partículas 19S y 20S, así como para provocar cambios de confirmación de los C-terminales de la subunidad alfa que forman la entrada del sustrato del complejo 20S.
Las subunidades de ATPasas se ensamblan en un anillo de seis miembros con una secuencia de Rpt1–Rpt5–Rpt4–Rpt3–Rpt6–Rpt2, que interactúa con el anillo alfa de siete miembros de la partícula central 20S y establece una interfaz asimétrica entre la RP 19S y la CP 20S. [17] [18] Tres colas C-terminales con motivos HbYX de ATPasas Rpt distintas se insertan en bolsillos entre dos subunidades alfa definidas de la CP y regulan la apertura de la compuerta de los canales centrales en el anillo alfa de la CP. [19] [20] La evidencia mostró que la subunidad Rpt5 de la ATPasa, junto con otras subunidades del proteasoma 19S ubiquitinadas ( Rpn13 , Rpn10 ) y la enzima desubiquitinante Uch37, pueden ser ubiquitinadas in situ por enzimas de ubiquitinación asociadas al proteasoma. La ubiquitinación de las subunidades del proteasoma puede regular la actividad proteasomal en respuesta a la alteración de los niveles de ubiquitinación celular. [21]
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