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PLCG1

La fosfolipasa C, gamma 1 , también conocida como PLCG1 y PLCgamma1 , es una proteína que en los seres humanos participa en el crecimiento , la migración , la apoptosis y la proliferación celular . Está codificada por el gen PLCG1 [5] [6] y forma parte de la superfamilia PLC .

Función

PLCγ1 es un factor de crecimiento celular [7] [8] de la superfamilia PLC . PLCγ1 se utiliza durante el crecimiento celular [7] y en la migración celular [9] y la apoptosis, [8] todos los cuales son procesos celulares vitales que, si se interrumpen por mutaciones, pueden causar la formación de células cancerosas dentro del cuerpo. Las mutaciones en esta proteína muestran un aumento en los problemas en las células con respecto a la regulación de la proliferación y su señalización celular. [7] Las funciones de PLCγ1 también están involucradas en el crecimiento neuronal de actina, la señalización de calcio y el desarrollo cerebral. [10] [8] [9] Está altamente regulado por múltiples factores, como PIK3 , AMPK y FAK . [8] [11] Es parte de la vía PIP3 y conduce a un aumento de calcio en las células. En las células neuronales , PLCγ1 está muy involucrado en la organización del citoesqueleto de actina y la plasticidad sináptica . [10] La vía básica de PLCγ1, como los científicos la entienden actualmente, se ve a continuación.

Vía PLCG1

La proteína codificada por este gen cataliza la formación de inositol 1,4,5-trisfosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG) a partir de fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato . Esta reacción utiliza calcio como cofactor y desempeña un papel importante en la transducción intracelular de activadores de tirosina quinasa mediados por receptores . Por ejemplo, cuando se activa por SRC , la proteína codificada hace que el factor de intercambio de nucleótidos de guanina Ras RASGRP1 se transloque al aparato de Golgi , donde activa Ras. Además, se ha demostrado que esta proteína es un sustrato principal para la tirosina quinasa activada por el factor de crecimiento de unión a heparina 1 (factor de crecimiento de fibroblastos ácidos). La proteína receptora tirosina fosfatasa PTPmu ( PTPRM ) es capaz de desfosforilar PLCG1. [12] Se han encontrado dos variantes de transcripción que codifican diferentes isoformas para este gen. [13]

Común a todas las isoenzimas PLC, PLCG1 consta de un dominio PH N-terminal, que transloca PLC a la membrana plasmática y se une a PIP3; [14] cuatro manos EF; una región catalítica X e Y que comprende el barril TIM; y un dominio C2 C-terminal. [15] Específico de las isoenzimas PLCG es una gran separación entre los dominios X e Y que consiste en un dominio PH dividido, dominios SH2 en tándem y un dominio SH3. [15] Los dominios SH2 se unen a residuos de tirosina fosforilados en proteínas objetivo a través de sus motivos de secuencia FLVR, activando la función catalítica de PLCg; y el dominio SH3 se une a secuencias ricas en prolina en la proteína objetivo. [15]

La PLCG1 puede ser activada por las tirosina quinasas receptoras (RTK) y las tirosina quinasas no receptoras . Por ejemplo, cuando se activan, el receptor 1 del factor de crecimiento de fibroblastos y el receptor del factor de crecimiento epidérmico son RTK que tienen tirosinas fosforiladas, que proporcionan sitios de acoplamiento para los dominios SH2 de la PLCG1 . [15] Las RTK activadas fosfoilan la PLCG1 en las tirosinas ubicadas en las posiciones 472, 771, 775, 783 y 1254. [16] Las tirosina quinasas no receptoras interactúan con la PLCG1 en grandes complejos en la membrana plasmática. Por ejemplo, en las células T, Lck y Fyn ( quinasas de la familia Src ) fosforilan los motivos de activación basados ​​en tirosina del inmunorreceptor (ITAM) en el receptor de antígeno de células T (TCR). [15] Los ITAM fosforilados reclutan a ZAP-70, que fosforila tirosinas en LAT y SLP-76. PLCg1 se une a LAT a través de su dominio SH2 n-terminal y a SLP-76 a través de su dominio SH3 . [15]

Se ha demostrado que interactúa con CISH , que lo regula negativamente al dirigirlo hacia su degradación. [17] Se ha demostrado que la eliminación de Cish en las células T efectoras aumenta la señalización de TCR y la posterior liberación, proliferación y supervivencia de citocinas efectoras. La transferencia adoptiva de células T efectoras específicas del tumor eliminadas o inactivadas para CISH resultó en un aumento significativo en la avidez funcional y la inmunidad tumoral a largo plazo. No hay cambios en la actividad o fosforilación del objetivo supuesto de Cish, STAT5, ni en presencia ni en ausencia de Cish.

Los estudios in vitro han mostrado signos de que la PLCγ1 tiene muchas funciones de motilidad celular, sin embargo, in vivo no han podido demostrar un papel fisiológico para la PLCγ1. [18] Si bien la PLCγ1 está bien documentada y se encuentra fácilmente en el cuerpo, ha sido difícil encontrar conexiones y funciones claras para la PLCγ1 en estudios in vivo . A pesar de esto, aún es posible encontrar vínculos entre los niveles de PLCγ1 y la supervivencia de los pacientes con cáncer.

Cáncer

Las mutaciones en PLCγ1 pueden provocar la proliferación de células cancerosas y la inhibición puede provocar el crecimiento de tumores. [19] La PLCγ1 está implicada en la proliferación celular y las mutaciones hacen que se sobreexprese y ayude a la progresión de las células tumorales. Este aspecto de la PLCγ1 también ayuda a la migración del cáncer y la metástasis lejos de las células tumorales originales. [20] [21] También existe un vínculo entre la PLCγ1 y la PDK , la vía PDK-PLCγ1, que es una parte vital de la invasión de células cancerosas . [21]

La inhibición de PLCγ1 está relacionada con una disminución del crecimiento tumoral y la metástasis. [19] [20] La PLCγ1 actúa como una parte vital en la detención de la apoptosis en las células y, por lo tanto, al inhibir la PLCγ1, el cuerpo permite una mejor muerte celular programada y la prevención de tumores. [19] [20] La función principal encontrada para la PLCγ1 es el crecimiento celular, y esta función en específico es la razón por la que se está estudiando más comúnmente para los medicamentos contra el cáncer. [20] [21] Las muestras de tejido de pacientes con cáncer no elevan los niveles de PLCγ1, sin embargo, los factores reguladores para estas proteínas se reducen y esa amplificación de PLCγ1 es extremadamente alta. [20] Las proteínas reguladoras que detienen la PLCγ1 han sido desactivadas por la célula, lo que significa que, si bien no hay un aumento en la proteína física PLCγ1, hay un aumento en la cantidad de trabajo que está haciendo: nada le impide trabajar demasiado. Los estudios también mostraron que agregar nuevos reguladores a las células in vitro ayudó a reducir la PLCγ1 previamente amplificada. [19] Esta información ha alentado a que PLCγ1 se convierta en un objetivo farmacológico contra el cáncer a pesar de los problemas que conlleva la focalización de las proteínas intermembrana. [19] [21] [22]

Interacciones

Se ha demostrado que PLCG1 interactúa con:

Véase también

Referencias

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