La mayoría de las células normales sufren una muerte celular rápida preprogramada ( apoptosis ) si se alteran funciones críticas y luego funcionan mal. Los oncogenes activados pueden hacer que las células designadas para la apoptosis sobrevivan y proliferen. [3] La mayoría de los oncogenes comenzaron como protooncogenes: genes normales implicados en el crecimiento y la proliferación celular o la inhibición de la apoptosis. Si, a través de una mutación, los genes normales que promueven el crecimiento celular se regulan positivamente (mutación de ganancia de función), predisponen a la célula al cáncer y se denominan "oncogenes". Por lo general, múltiples oncogenes, junto con genes apoptóticos o supresores de tumores mutados, actúan en conjunto para causar cáncer. Desde la década de 1970, se han identificado decenas de oncogenes en el cáncer humano. Muchos fármacos contra el cáncer se dirigen a las proteínas codificadas por oncogenes. [2] [4] [5] [6] Los oncogenes son un conjunto de genes física y funcionalmente diverso y, como resultado, sus productos proteicos tienen efectos pleiotrópicos en una variedad de intrincadas cascadas reguladoras dentro de la célula.
Los genes conocidos como protooncogenes son aquellos que normalmente estimulan el crecimiento y la división celular para generar nuevas células o mantener la viabilidad de las células preexistentes. Cuando se sobreexpresan, los protooncogenes pueden activarse (encenderse) inadvertidamente, lo que los convierte en oncogenes. [7]
Existen numerosas formas de activar (activar) oncogenes en las células:
Cambios o mutaciones genéticas: la "codificación" genética de una persona puede diferir de tal manera que haga que un oncogén esté siempre activado. Estos tipos de cambios genéticos pueden desarrollarse espontáneamente a lo largo de la vida de una persona o pueden heredarse de uno de los padres cuando se produce un error de transcripción durante la división celular. [8]
Las células frecuentemente pueden activar o desactivar genes a través de mecanismos epigenéticos en lugar de alteraciones genéticas reales. Alternativamente, diferentes compuestos químicos que pueden vincularse al material genético (ADN o ARN) pueden tener un impacto sobre qué genes están activos. Un oncogén puede activarse esporádicamente debido a estas modificaciones epigenéticas. Visite Alteraciones genéticas y cáncer para obtener más información sobre las alteraciones epigenéticas.
Reordenamiento cromosómico: cada ser vivo tiene cromosomas, que son hebras sustanciales de ADN que contienen los genes de una célula. La secuencia de ADN de un cromosoma puede alterarse cada vez que una célula se divide. Esto podría provocar que un gen se ubique cerca de un protooncogén que actúa como un interruptor de "encendido", manteniéndolo activo incluso cuando no debería. La célula puede desarrollarse de forma irregular con la ayuda de este nuevo oncogén. [9]
Duplicación de genes: si una célula tiene más copias de un gen que otra, esa célula puede producir demasiada cantidad de una determinada proteína.
El primer oncogén humano (HRAS), un hallazgo crucial en el campo de la investigación del cáncer, se descubrió hace más de 40 años y, desde entonces, el número de nuevos oncogenes patógenos ha aumentado constantemente. El descubrimiento de inhibidores específicos de moléculas pequeñas que se dirigen específicamente a las diferentes proteínas oncogénicas y un análisis mecanicista integral de las formas en que los oncogenes desregulan la señalización fisiológica para causar diferentes tipos de cáncer y síndromes de desarrollo son posibles avances futuros en el campo de la investigación del cáncer. Al investigar el campo en rápida expansión de la investigación molecular de oncogenes, el objetivo de este número especial era generar indicadores traslacionales prácticos que pudieran satisfacer las necesidades clínicas. [10]
Los genes que se consideran cruciales para el cáncer se pueden dividir en dos categorías según si las mutaciones dañinas en ellos resultan en una pérdida o ganancia de función. Las mutaciones con ganancia de función de los protooncogenes impulsan a las células a proliferar cuando no deberían, mientras que las mutaciones con pérdida de función de los genes supresores de tumores liberan a las células de las inhibiciones que normalmente sirven para controlar su número. La capacidad de los genes mutantes, conocidos como oncogenes, para dirigir una línea específica de células de prueba hacia la proliferación maligna puede usarse ocasionalmente para identificar estas mutaciones posteriores, que tienen un efecto dominante.
Inicialmente se descubrió que muchos de ellos inducían cáncer en animales cuando se introducen a través de una infección por vector viral, que transporta información genética de una célula huésped anterior. Otro método para identificar oncogenes es buscar genes que se activen por mutaciones en células cancerosas humanas o por translocaciones cromosómicas que puedan indicar la presencia de un gen crucial para el cáncer. [11]
Oncogén como marcador pronóstico en la terapia del cáncer.
Los pacientes con cáncer generalmente se clasifican según parámetros clínicos para adaptar su terapia contra el cáncer. Por ejemplo, la separación de pacientes con leucemia aguda en aquellos con leucemia linfocítica y aquellos con leucemia mielocítica es importante, porque el tratamiento óptimo para cada forma es diferente. Incluso en una enfermedad particular, la identificación de pacientes con potencial de buen y mal pronóstico es útil, ya que puede ser necesaria una terapia más agresiva para lograr una cura en el grupo de mal pronóstico. Los oncogenes son marcadores de pronóstico en ciertos cánceres humanos. La amplificación de N-myc es un determinante independiente en la predicción de un mal resultado en el neuroblastoma infantil. Los niños con amplificación de N-myc, independientemente del estadio, tendrán una supervivencia más corta [1,2]. Así, los esfuerzos terapéuticos se concentran en intensificar el tratamiento en este grupo de mal pronóstico. [12]
Historia
La teoría de los oncogenes fue presagiada por el biólogo alemán Theodor Boveri en su libro de 1914 Zur Frage der Entstehung Maligner Tumoren (Sobre el origen de los tumores malignos) en el que predijo la existencia de oncogenes (Teilungsfoerdernde Chromosomen) que se amplifican (im permanenten Übergewicht). durante el desarrollo del tumor. [13]
El primer oncogén confirmado se descubrió en 1970 y se denominó SRC (se pronuncia "sarc", ya que es la abreviatura de sarcoma). El SRC se descubrió por primera vez como un oncogén en un retrovirus de pollo . Los experimentos realizados por el Dr. G. Steve Martin de la Universidad de California en Berkeley demostraron que SRC era de hecho el gen del virus que actuaba como oncogén tras la infección. [15] La primera secuencia de nucleótidos de v-Src fue secuenciada en 1980 por AP Czernilofsky et al. [dieciséis]
Al Dr. Robert Weinberg se le atribuye el descubrimiento del primer oncogén humano identificado en una línea celular de cáncer de vejiga humana . [18] [19] La naturaleza molecular de la mutación que conduce a la oncogénesis fue posteriormente aislada y caracterizada por el bioquímico español Mariano Barbacid y publicada en Nature en 1982. [20] El Dr. Barbacid pasó los meses siguientes ampliando su investigación, descubriendo finalmente que el oncogén era un alelo mutado de HRAS y caracterizaba su mecanismo de activación.
La proteína resultante codificada por un oncogén se denomina oncoproteína . [21] Los oncogenes desempeñan un papel importante en la regulación o síntesis de proteínas relacionadas con el crecimiento de células tumorigénicas. Algunas oncoproteínas se aceptan y utilizan como marcadores tumorales.
Protooncogén
Un protooncogén es un gen normal que podría convertirse en oncogén debido a mutaciones o a una mayor expresión . Los protooncogenes codifican proteínas que ayudan a regular el crecimiento y la diferenciación celular . Los protooncogenes suelen participar en la transducción de señales y la ejecución de señales mitogénicas , generalmente a través de sus productos proteicos . Al adquirir una mutación activadora, un protooncogén se convierte en un agente inductor de tumores, un oncogén. [22] Ejemplos de protooncogenes incluyen RAS , WNT , MYC , ERK y TRK . El gen MYC está implicado en el linfoma de Burkitt , que comienza cuando una translocación cromosómica mueve una secuencia potenciadora cerca del gen MYC. El gen MYC codifica factores de transcripción ampliamente utilizados. Cuando la secuencia potenciadora está colocada incorrectamente, estos factores de transcripción se producen a tasas mucho más altas. Otro ejemplo de un oncogén es el gen Bcr-Abl que se encuentra en el cromosoma Filadelfia , un fragmento de material genético que se observa en la leucemia mielógena crónica causada por la translocación de fragmentos de los cromosomas 9 y 22. Bcr-Abl codifica una tirosina quinasa, que es constitutivamente activo, lo que conduce a una proliferación celular incontrolada. (Más información sobre el Cromosoma Filadelfia a continuación)
Activación
Del protooncogén al oncogén
El protooncogén puede convertirse en oncogén mediante una modificación relativamente pequeña de su función original. Hay tres métodos básicos de activación:
Una mutación dentro de un protooncogén, o dentro de una región reguladora (por ejemplo, la región promotora), puede causar un cambio en la estructura de la proteína, causando
un aumento en la actividad de las proteínas ( enzimas )
Hay 2 tipos diferentes de translocaciones cromosómicas que pueden ocurrir:
Eventos de translocación que reubican un protooncogén en un nuevo sitio cromosómico que conduce a una mayor expresión.
eventos de translocación que conducen a una fusión entre un protooncogén y un segundo gen (esto crea una proteína de fusión con mayor actividad cancerosa/oncogénica)
El cromosoma Filadelfia es un ejemplo de este tipo de evento de translocación. Este cromosoma fue descubierto en 1960 por Peter Nowell y David Hungerford, y es una fusión de partes del ADN del cromosoma 22 y el cromosoma 9. El extremo roto del cromosoma 22 contiene el gen "BCR", que se fusiona con un fragmento del cromosoma 9. que contiene el gen " ABL1 ". Cuando estos dos fragmentos de cromosomas se fusionan los genes también se fusionan creando un nuevo gen: "BCR-ABL". Este gen fusionado codifica una proteína que muestra una alta actividad proteica tirosina quinasa (esta actividad se debe a la mitad "ABL1" de la proteína). La expresión no regulada de esta proteína activa otras proteínas que participan en el ciclo celular y la división celular, lo que puede hacer que una célula crezca y se divida sin control (la célula se vuelve cancerosa). Como resultado, el cromosoma Filadelfia está asociado con la leucemia mielógena crónica (como se mencionó anteriormente), así como con otras formas de leucemia. [23]
La expresión de oncogenes puede regularse mediante microARN (miARN), pequeños ARN de 21 a 25 nucleótidos de longitud que controlan la expresión génica regulándolos a la baja . [24] Las mutaciones en dichos microARN (conocidos como oncomirs ) pueden conducir a la activación de oncogenes. [25] En teoría, los ARN mensajeros antisentido podrían usarse para bloquear los efectos de los oncogenes.
Clasificación
Existen varios sistemas para clasificar los oncogenes, [26] pero aún no existe un estándar ampliamente aceptado. A veces se agrupan tanto espacialmente (moviéndose desde el exterior de la célula hacia el interior) como cronológicamente (en paralelo al proceso "normal" de transducción de señales). Hay varias categorías que se utilizan comúnmente:
Las propiedades reguladoras oncogenéticas adicionales incluyen:
Los factores de crecimiento suelen ser secretados por células especializadas o no especializadas para inducir la proliferación celular en sí mismas, en células cercanas o en células distantes. Un oncogén puede hacer que una célula secrete factores de crecimiento aunque normalmente no lo haga. De este modo inducirá su propia proliferación incontrolada ( bucle autocrino ) y la proliferación de células vecinas, lo que posiblemente conducirá a la formación de tumores. También puede provocar la producción de hormonas de crecimiento en otras partes del cuerpo.
Las tirosina quinasas receptoras añaden grupos fosfato a otras proteínas para activarlas o desactivarlas. Las quinasas receptoras agregan grupos fosfato a las proteínas receptoras en la superficie de la célula (que recibe señales de proteínas desde el exterior de la célula y las transmite al interior de la célula). Las tirosina quinasas agregan grupos fosfato al aminoácido tirosina en la proteína diana. Pueden causar cáncer al activar permanentemente el receptor (constitutivamente), incluso sin señales provenientes del exterior de la célula.
Ras es una pequeña GTPasa que hidroliza GTP en PIB y fosfato. Ras se activa mediante la señalización del factor de crecimiento (es decir, EGF, TGFbeta) y actúa como un interruptor binario (encendido/apagado) en las vías de señalización del crecimiento. Los efectores posteriores de Ras incluyen tres proteínas quinasas activadas por mitógenos Raf a MAP Kinase Kinase Kinase (MAPKKK), MEK a MAP Kinase Kinase (MAPKK) y ERK a MAP Kinase Kinase (MAPK), que a su vez regulan los genes que median la proliferación celular. [37]
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enlaces externos
Wikimedia Commons tiene medios relacionados con las proteínas protooncogénicas .
Oncogenes de Drosophila y supresores de tumores: la mosca interactiva
