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Ocludina

Diagrama de unión estrecha.

La ocludina es una proteína transmembrana que regula la permeabilidad de las barreras epiteliales y endoteliales. Se identificó por primera vez en células epiteliales como una proteína integral de membrana plasmática de 65 kDa localizada en las uniones estrechas . [5] Junto con Claudins y zonula occludens-1 (ZO-1), la ocludina se ha considerado un elemento básico de las uniones estrechas y, aunque se demostró que regula la formación, el mantenimiento y la función de las uniones estrechas, su mecanismo preciso de La acción siguió siendo difícil de alcanzar y la mayoría de sus acciones se atribuyeron inicialmente a cambios conformacionales después de la fosforilación selectiva, [6] y su dimerización sensible a redox. [7] [8] Sin embargo, cada vez hay más pruebas que demuestran que la ocludina no solo está presente en las células epiteliales/endoteliales, sino que también se expresa en grandes cantidades en células que no tienen uniones estrechas pero que tienen un metabolismo muy activo: pericitos, [9] neuronas. y astrocitos, [10] oligodendrocitos, [11] células dendríticas, [12] monocitos/macrófagos, [13] linfocitos, [14] y miocardio. [15] Trabajos recientes, utilizando modelos moleculares, respaldados por experimentos bioquímicos y con células vivas en células humanas, demostraron que la ocludina es una NADH oxidasa que influye en aspectos críticos del metabolismo celular como la absorción de glucosa, la producción de ATP y la expresión genética. [16] Además, la manipulación del contenido de ocludina en células humanas es capaz de influir en la expresión de los transportadores de glucosa, [16] y en la activación de factores de transcripción como NFkB e histonas desacetilasas como las sirtuinas, que demostraron ser capaces de disminuir las tasas de replicación del VIH en personas infectadas. macrófagos humanos en condiciones de laboratorio. [9]

Ubicación del gen

En humanos está codificado por el gen OCLN [17] [18] ubicado en el brazo largo (q) del cromosoma 5 en la posición q13.1. El gen canónico tiene una longitud de 65.813 pares de bases, abarcando desde 69.492.292 hasta 69.558.104. [19] Su producto tiene 522 aminoácidos de longitud.

Estructura proteica

La estructura de Occludin se puede dividir en 9 dominios . Estos dominios se dividen en dos grupos. 5 de los dominios están ubicados intracelular y extracelularmente. Estos 5 dominios están separados por los 4 dominios transmembrana de la proteína. Los nueve dominios son los siguientes:

Se ha demostrado experimentalmente que el dominio C-terminal es necesario para el montaje correcto de la función de barrera de unión estrecha. [20] El extremo C también interactúa con varias proteínas citoplasmáticas de la placa de unión e interactúa con moléculas de señalización responsables de la supervivencia celular. [21] El extremo N de la ocludina se ha relacionado experimentalmente con su participación en las propiedades de barrera/sellado de uniones estrechas. [21] Se cree que los bucles extracelulares están involucrados en la regulación de la permeabilidad paracelular y se ha demostrado que el segundo extracelular está involucrado en la localización de ocludina en la unión estrecha. [21]

Función

La ocludina es una proteína importante en la función de las uniones estrechas. Los estudios han demostrado que, en lugar de ser importante en el ensamblaje de las uniones estrechas, la ocludina es importante en la estabilidad de las uniones estrechas y la función de barrera. De hecho, las células MDCK que carecen de ocludina y su homóloga tricelulina exhiben una red de hebras de unión estrecha menos compleja y una función de barrera deteriorada. [22] Además, los estudios en los que se privó a ratones de la expresión de ocludina mostraron estabilidad morfológica en varios tejidos epiteliales, pero también encontraron inflamación crónica e hiperplasia en el epitelio gástrico, calcificación en el cerebro, atrofia testicular, pérdida de gránulos citoplasmáticos en las células del conducto estrecho de glándula salival y adelgazamiento del hueso compacto. La respuesta fenotípica de estos ratones a la falta de ocludina sugiere que la función de la ocludina es más compleja de lo que se pensaba y requiere más trabajo. [23]

Papel en el cáncer

Occludin desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de las propiedades de barrera de una unión estrecha. Por tanto, la mutación o ausencia de ocludina aumenta la fuga epitelial, que es una barrera importante para prevenir la metástasis del cáncer. Se ha demostrado que la pérdida de ocludina o la expresión anormal de ocludina causa una mayor invasión, una reducción de la adhesión y una reducción significativa de la función de las uniones estrechas en los tejidos del cáncer de mama. Además, los pacientes con enfermedad metastásica mostraron niveles significativamente más bajos de ocludina, lo que sugiere que la pérdida de ocludina y, por tanto, la pérdida de la integridad de las uniones estrechas es importante en el desarrollo metastásico del cáncer de mama. [24]

Occludina también juega un papel importante en la apoptosis. El extremo C de la ocludina es importante para recibir y transmitir señales de supervivencia celular. En las células estándar, la pérdida o alteración de la ocludina y otras proteínas de unión estrecha conduce al inicio de la apoptosis a través de vías extrínsecas. [25] Los estudios que involucran altos niveles de expresión de ocludina en células cancerosas han demostrado que la ocludina mitiga varias propiedades importantes de proliferación del cáncer. La presencia de ocludina disminuyó la invasividad y la motilidad celular, mejoró la sensibilidad celular a los factores apoptogénicos y redujo la tumorigénesis y la metástasis de las células cancerosas. Específicamente, la ocludina tiene un fuerte efecto inhibidor sobre la tumorigénesis inducida por Raf1. Aún así, se desconoce el mecanismo exacto por el que la ocludina previene la progresión del cáncer, pero se ha demostrado que la progresión del cáncer está relacionada con la pérdida de ocludina o el silenciamiento del gen OCLN. [26]

Vinculación de enfermedades

La alteración de la regulación de la ocludina es un aspecto importante de varias enfermedades. Las estrategias para prevenir y/o revertir la regulación negativa de la ocludina pueden ser un objetivo terapéutico importante. Se cree que la mutación de ocludina es la causa de calcificación en forma de banda con giro simple y polimicrogiria (BLC-PMG). BLC-PMG es un trastorno neurológico autosómico recesivo.

Interacciones

Se ha demostrado que la ocludina interactúa con la proteína de unión estrecha 2 , [27] [28] [29] YES1 [30] y la proteína de unión estrecha 1 (ZO-1). [31] [32]

Referencias

  1. ^ abc ENSG00000273814 GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000197822, ENSG00000273814 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000021638 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Furuse M, Hirase T, Itoh M, Nagafuchi A, Yonemura S, Tsukita S, Tsukita S (diciembre de 1993). "Occludina: una nueva proteína de membrana integral que se localiza en uniones estrechas". La revista de biología celular . 123 (6 partes 2): 1777–88. doi :10.1083/jcb.123.6.1777. PMC 2290891 . PMID  8276896. 
  6. ^ Blasig IE, Bellmann C, Cording J, Del Vecchio G, Zwanziger D, Huber O, Haseloff RF (septiembre de 2011). "Familia de proteínas ocludina: estrés oxidativo y condiciones reductoras". Antioxidantes y señalización redox . 15 (5): 1195–219. doi :10.1089/ars.2010.3542. PMID  21235353.
  7. ^ Walter JK, Castro V, Voss M, Gast K, Rueckert C, Piontek J, Blasig IE (noviembre de 2009). "Sensibilidad redox de la dimerización de ocludina". Ciencias de la vida celulares y moleculares . 66 (22): 3655–62. doi :10.1007/s00018-009-0150-z. PMID  19756380. S2CID  23090886.
  8. ^ Villela C, Manuel V (2011). "La interacción entre ocludina y ZO-1 es sensible al redox". doi :10.17169/refubio-12742. {{cite journal}}: Citar diario requiere |journal=( ayuda )
  9. ^ ab Castro V, Bertrand L, Luethen M, Dabrowski S, Lombardi J, Morgan L, et al. (Marzo de 2016). "La ocludina controla la transcripción del VIH en los pericitos cerebrales mediante la regulación de la activación de SIRT-1". Revista FASEB . 30 (3): 1234–46. doi : 10.1096/fj.15-277673 . PMC 4750406 . PMID  26601824. 
  10. ^ Bauer H, Stelzhammer W, Fuchs R, Weiger TM, Danninger C, Probst G, Krizbai IA (agosto de 1999). "Los astrocitos y las neuronas expresan la proteína ocludina específica de las uniones estrechas in vitro". Investigación con células experimentales . 250 (2): 434–8. doi :10.1006/excr.1999.4558. PMID  10413597.
  11. ^ Romanitan MO, Popescu BO, Winblad B, Bajenaru OA, Bogdanovic N (2007). "La ocludina se sobreexpresa en la enfermedad de Alzheimer y la demencia vascular". Revista de Medicina Celular y Molecular . 11 (3): 569–79. doi :10.1111/j.1582-4934.2007.00047.x. PMC 3922362 . PMID  17635647. 
  12. ^ Rescigno M, Rotta G, Valzasina B, Ricciardi-Castagnoli P (diciembre de 2001). "Las células dendríticas transportan microbios a través de monocapas epiteliales intestinales". Inmunobiología . 204 (5): 572–81. doi :10.1078/0171-2985-00094. PMID  11846220.
  13. ^ Castro V, Bertrand L, Luethen M, Dabrowski S, Lombardi J, Morgan L, et al. (Marzo de 2016). "La ocludina controla la transcripción del VIH en los pericitos cerebrales mediante la regulación de la activación de SIRT-1". Revista FASEB . 30 (3): 1234–46. doi : 10.1096/fj.15-277673 . PMC 4750406 . PMID  26601824. 
  14. ^ Alexander JS, Dayton T, Davis C, Hill S, Jackson TH, Blaschuk O, et al. (Diciembre de 1998). "Los linfocitos T activados expresan ocludina, un componente de las uniones estrechas". Inflamación . 22 (6): 573–82. doi :10.1023/a:1022310429868. PMID  9824772. S2CID  23713562.
  15. ^ Qiu L, Chen C, Ding G, Zhou Y, Zhang M (agosto de 2011). "Los efectos del pulso electromagnético en los niveles de proteínas de las proteínas asociadas a las uniones estrechas en la corteza cerebral, el hipocampo, el corazón, los pulmones y los testículos de ratas". Ciencias Biomédicas y Ambientales . 24 (4): 438–44. Código Bib :2011BioES..24..438Q. doi :10.3967/0895-3988.2011.04.016. PMID  22108334.
  16. ^ ab Castro V, Skowronska M, Lombardi J, He J, Seth N, Velichkovska M, Toborek M (febrero de 2018). "La ocludina regula la absorción de glucosa y la producción de ATP en los pericitos al influir en la actividad de la proteína quinasa activada por AMP". Revista de metabolismo y flujo sanguíneo cerebral . 38 (2): 317–332. doi :10.1177/0271678X17720816. PMC 5951017 . PMID  28718701. 
  17. ^ Ando-Akatsuka Y, Saitou M, Hirase T, Kishi M, Sakakibara A, Itoh M, et al. (Abril de 1996). "Diversidad entre especies de la secuencia de ocludina: clonación de ADNc de homólogos humanos, de ratón, de perro y de rata-canguro". La revista de biología celular . 133 (1): 43–7. doi :10.1083/jcb.133.1.43. PMC 2120780 . PMID  8601611. 
  18. ^ "Entrez Gene: OCLN ocludina".
  19. ^ "OCLUDINA OCLN [Homo sapiens (humano)] - Gen - NCBI".
  20. ^ Chen Y, Merzdorf C, Paul DL, Goodenough DA (agosto de 1997). "El extremo COOH de ocludina es necesario para la función de barrera de unión estrecha en embriones tempranos de Xenopus". La revista de biología celular . 138 (4): 891–9. doi :10.1083/jcb.138.4.891. PMC 2138038 . PMID  9265654. 
  21. ^ abc Feldman GJ, Mullin JM, Ryan MP (abril de 2005). "Occludina: estructura, función y regulación". Reseñas de administración avanzada de medicamentos . 57 (6): 883–917. doi :10.1016/j.addr.2005.01.009. PMID  15820558.
  22. ^ Saito AC, Higashi T, Fukazawa Y, Otani T, Tauchi M, Higashi AY, Furuse M, et al. (abril de 2021). "La ocludina y la tricelulina facilitan la formación de una red de hebras de unión estrecha anastomosada para mejorar la función de barrera". Biología molecular de la célula . 32 (8): 722–38. doi :10.1091/mbc.E20-07-0464. PMC 8108510 . PMID  33566640. 
  23. ^ Saitou M, Furuse M, Sasaki H, Schulzke JD, Fromm M, Takano H, et al. (Diciembre de 2000). "Fenotipo complejo de ratones que carecen de ocludina, un componente de las hebras de unión estrecha". Biología molecular de la célula . 11 (12): 4131–42. doi :10.1091/mbc.11.12.4131. PMC 15062 . PMID  11102513. 
  24. ^ Martin TA, Mansel RE, Jiang WG (noviembre de 2010). "La pérdida de ocludina conduce a la progresión del cáncer de mama humano". Revista Internacional de Medicina Molecular . 26 (5): 723–34. doi : 10.3892/ijmm_00000519 . PMID  20878095.
  25. ^ Beeman N, Webb PG, Baumgartner HK (febrero de 2012). "La ocludina es necesaria para la apoptosis cuando se interrumpen las interacciones claudina-claudina". Muerte celular y enfermedad . 3 (2): e273. doi :10.1038/cddis.2012.14. PMC 3288343 . PMID  22361748. 
  26. ^ Osanai M, Murata M, Nishikiori N, Chiba H, Kojima T, Sawada N (septiembre de 2006). "El silenciamiento epigenético de ocludina promueve propiedades tumorigénicas y metastásicas de las células cancerosas mediante modulaciones de conjuntos únicos de genes asociados a la apoptosis". Investigación sobre el cáncer . 66 (18): 9125–33. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-06-1864 . PMID  16982755.
  27. ^ Peng BH, Lee JC, Campbell GA (diciembre de 2003). "Formación de complejos proteicos in vitro con dominio de ocludina de anclaje al citoesqueleto identificado por proteólisis limitada". La Revista de Química Biológica . 278 (49): 49644–51. doi : 10.1074/jbc.M302782200 . PMID  14512431. S2CID  33062461.
  28. ^ Itoh M, Morita K, Tsukita S (febrero de 1999). "Caracterización de ZO-2 como un miembro de la familia MAGUK asociado con uniones estrechas y adherentes con afinidad de unión a ocludina y alfa catenina". La Revista de Química Biológica . 274 (9): 5981–6. doi : 10.1074/jbc.274.9.5981 . PMID  10026224. S2CID  20269381.
  29. ^ Wittchen ES, Haskins J, Stevenson BR (diciembre de 1999). "Interacciones de proteínas en la unión estrecha. La actina tiene múltiples socios de unión y ZO-1 forma complejos independientes con ZO-2 y ZO-3". La Revista de Química Biológica . 274 (49): 35179–85. doi : 10.1074/jbc.274.49.35179 . PMID  10575001. S2CID  23928833.
  30. ^ Chen YH, Lu Q, Goodenough DA, Jeansonne B (abril de 2002). "La tirosina quinasa c-Sí no receptora interactúa con la ocludina durante la formación de uniones estrechas en las células epiteliales del riñón canino". Biología molecular de la célula . 13 (4): 1227–37. doi :10.1091/mbc.01-08-0423. PMC 102264 . PMID  11950934. 
  31. ^ Fanning AS, Jameson BJ, Jesaitis LA, Anderson JM (noviembre de 1998). "La proteína de unión estrecha ZO-1 establece un vínculo entre la proteína transmembrana ocludina y el citoesqueleto de actina". La Revista de Química Biológica . 273 (45): 29745–53. doi : 10.1074/jbc.273.45.29745 . PMID  9792688. S2CID  23935899.
  32. ^ Rao RK, Basuroy S, Rao VU, Karnaky KJ, Gupta A (diciembre de 2002). "Fosforilación de tirosina y disociación de los complejos de ocludina-ZO-1 y E-cadherina-beta-catenina del citoesqueleto por estrés oxidativo". La revista bioquímica . 368 (Parte 2): 471–81. doi :10.1042/BJ20011804. PMC 1222996 . PMID  12169098. 

Otras lecturas

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