stringtranslate.com

Enlazador de células B

La proteína enlazadora de células B (BLNK) se expresa en células B y macrófagos y desempeña un papel importante en la señalización del receptor de células B. [5] Como todas las proteínas adaptadoras , BLNK no tiene actividad enzimática intrínseca conocida. [6] Su función es coordinar y regular temporal y espacialmente los efectores de señalización descendentes en la señalización del receptor de células B (BCR), que es importante en el desarrollo de las células B. [7] La ​​unión de estos efectores descendentes depende de la fosforilación de BLNK. [8] [9] BLNK está codificado por el gen BLNK [8] [10] y también se conoce como SLP-65 , [11] BASH , [12] y BCA . [13]

Estructura y localización

BLNK consta de un motivo de cremallera de leucina N-terminal seguido de una región ácida, una región rica en prolina y un dominio SH2 C-terminal . [14] [5] El motivo de cremallera de leucina permite a BLNK localizarse en la membrana plasmática, presumiblemente por interacciones de bobina enrollada con una proteína de membrana. [5] Este motivo de cremallera de leucina distingue a BLNK de la proteína citosólica linfocítica 2 , también conocida como LCP-2 o SLP-76, que desempeña un papel similar en la señalización del receptor de células T. [15] Aunque LCP-2 tiene una organización similar a una heptada N-terminal de residuos de leucina e isoleucina como BLNK, no se ha demostrado experimentalmente que tenga el motivo de cremallera de leucina. [16] El reclutamiento de BLNK a la membrana plasmática también se logra mediante la unión del dominio SH2 de BLNK a una fosfotirosina no ITAM en el dominio citoplasmático de CD79A , que es parte de Igα y del complejo receptor de células B. [17] [18] [19]

Función

La función y la interacción de BLNK se muestran en un esquema de las vías de señalización de BCR. El reconocimiento del antígeno BCR activa las quinasas de la familia Src , incluidas las tirosina quinasas SYK y BTK . Syk luego fosforila a BLNK, que puede reclutar moléculas de señalización posteriores como Grb2 , PLCG2 , Vav y Nck .

La función e importancia de BLNK en el desarrollo de células B se ilustraron por primera vez en células DT40 deficientes en BLNK, una línea de células B de pollo . [7] Las células DT40 habían interrumpido el desarrollo de células B: no hubo respuesta de movilización de calcio en la célula B, activación deteriorada de las quinasas de proteína activada por mitógeno (MAP) p38 , JNK e inhibieron algo la activación de ERK tras la activación (BCR) en comparación con las células DT40 de tipo salvaje. [7] En ratones knockout , la deficiencia de BLNK da como resultado un bloqueo parcial en el desarrollo de células B, [20] [21] y en humanos la deficiencia de BLNK da como resultado un bloqueo mucho más profundo en el desarrollo de células B. [22] [5]

Las proteínas adaptadoras o enlazadoras proporcionan mecanismos mediante los cuales los receptores pueden amplificar y regular las proteínas efectoras posteriores. [6] BLNK es esencial para el desarrollo normal de las células B como parte de la vía de señalización del receptor de células B. [suministrado por OMIM] [10] [23] [24]

La evidencia también sugiere que BLNK puede tener actividad supresora de tumores a través de su interacción con la tirosina quinasa de Bruton (Btk) [25] [26] y la regulación del punto de control de la célula pre-B. [14] [27]

Fosforilación e interacciones

La región ácida de BLNK contiene varios residuos de tirosina fosforilados induciblemente , al menos cinco de los cuales se encuentran en humanos. [28] La evidencia sugiere que BLNK es fosforilado por la proteína quinasa de tirosina Syk después de la activación del receptor de células B. [8] [9] [24] [29] La fosforilación de estos residuos proporciona sitios de acoplamiento necesarios para las interacciones proteína-proteína posteriores entre BLNK y las proteínas que contienen el dominio SH2 Grb2 , [8] [11] [17] [30] PLCG2 , Btk , la familia de proteínas Vav y Nck . [31] [9] [8] También se ha demostrado que BLNK interactúa con SH3KBP1 [32] y MAP4K1 . [33] Un estudio de espectrometría de masas más reciente de BLNK en células DT40 encontró que al menos 41 residuos únicos de serina, treonina y tirosina están fosforilados en BLNK. [34]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000095585 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000061132 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ abcd Köhler F, Storch B, Kulathu Y, Herzog S, Kuppig S, Reth M, Jumaa H (febrero de 2005). "Una cremallera de leucina en el extremo N-terminal confiere asociación de membrana a SLP-65". Nature Immunology . 6 (2): 204–210. doi :10.1038/ni1163. PMID  15654340. S2CID  10708737.
  6. ^ ab Borowicz P, Chan H, Hauge A, Spurkland A (noviembre de 2020). "Proteínas adaptadoras: moduladores flexibles y dinámicos de la señalización de células inmunitarias". Revista escandinava de inmunología . 92 (5): e12951. doi :10.1111/sji.12951. hdl : 10852/82328 . PMID  32734639. S2CID  220892370.
  7. ^ abc Ishiai M, Kurosaki M, Pappu R, Okawa K, Ronko I, Fu C, et al. (Enero de 1999). "Se requiere BLNK para acoplar Syk a PLC gamma 2 y Rac1-JNK en células B". Inmunidad . 10 (1): 117–125. doi : 10.1016/S1074-7613(00)80012-6 . PMID  10023776.
  8. ^ abcde Fu C, Turck CW, Kurosaki T, Chan AC (julio de 1998). "BLNK: una proteína de enlace central en la activación de células B". Inmunidad . 9 (1): 93–103. doi : 10.1016/S1074-7613(00)80591-9 . PMID  9697839.
  9. ^ abc Hong JJ, Yankee TM, Harrison ML, Geahlen RL (agosto de 2002). "Regulación de la señalización en células B a través de la fosforilación de Syk en las tirosinas de la región de enlace. Un mecanismo para la señalización negativa por la tirosina quinasa Lyn". The Journal of Biological Chemistry . 277 (35): 31703–31714. doi : 10.1074/jbc.M201362200 . PMID  12077122.
  10. ^ ab "Entrez Gene: enlazador de células B BLNK".
  11. ^ ab Wienands J, Schweikert J, Wollscheid B, Jumaa H, Nielsen PJ, Reth M (agosto de 1998). "SLP-65: un nuevo componente de señalización en los linfocitos B que requiere la expresión del receptor de antígeno para la fosforilación". The Journal of Experimental Medicine . 188 (4): 791–795. doi :10.1084/jem.188.4.791. PMC 2213353 . PMID  9705962. 
  12. ^ Goitsuka R, Fujimura Y, Mamada H, Umeda A, Morimura T, Uetsuka K, et al. (Diciembre de 1998). "BASH, una nueva molécula de señalización expresada preferentemente en las células B de la bolsa de Fabricio". Revista de Inmunología . 161 (11): 5804–5808. doi : 10.4049/jimmunol.161.11.5804 . PMID  9834055. S2CID  38459642.
  13. ^ Gangi-Peterson L, Peterson SN, Shapiro LH, Golding A, Caricchio R, Cohen DI, et al. (Enero de 1998). "bca: un gen de células B relacionado con la activación". Inmunología molecular . 35 (1): 55–63. doi :10.1016/s0161-5890(98)00008-x. PMID  9683264.
  14. ^ ab Herzog S, Storch B, Jumaa H (2006). "Doble función de la proteína adaptadora SLP-65: organizadora de la transducción de señales y supresora tumoral de la leucemia de células pre-B". Investigación inmunológica . 34 (2): 143–155. doi :10.1385/ir:34:2:143. PMID  16760574. S2CID  11515343.
  15. ^ Koretzky GA, Abtahian F, Silverman MA (enero de 2006). "SLP76 y SLP65: regulación compleja de la señalización en linfocitos y más allá". Nature Reviews. Inmunología . 6 (1): 67–78. doi :10.1038/nri1750. PMID  16493428. S2CID  22368341.
  16. ^ Rudd CE, Raab M (abril de 2003). "Señalización independiente de CD28 a través de VAV y SLP-76: un modelo para la coestimulación in trans". Revisiones inmunológicas . 192 (1): 32–41. doi :10.1034/j.1600-065X.2003.00005.x. PMID  12670393. S2CID  33990866.
  17. ^ ab Engels N, Wollscheid B, Wienands J (julio de 2001). "Asociación de SLP-65/BLNK con el receptor de antígeno de células B a través de una tirosina no ITAM de Ig-alfa". Revista Europea de Inmunología . 31 (7): 2126–2134. doi :10.1002/1521-4141(200107)31:7<2126::AID-IMMU2126>3.0.CO;2-O. PMID  11449366. S2CID  31494726.
  18. ^ Kabak S, Skaggs BJ, Gold MR, Affolter M, West KL, Foster MS, et al. (abril de 2002). "El reclutamiento directo de BLNK a la inmunoglobulina alfa acopla el receptor de antígeno de células B a las vías de señalización distales". Biología molecular y celular . 22 (8): 2524–2535. doi :10.1128/MCB.22.8.2524-2535.2002. PMC 133735 . PMID  11909947. 
  19. ^ Pike KA, Ratcliffe MJ (febrero de 2005). "Requisito doble para el motivo de activación basado en tirosina del inmunorreceptor de Ig alfa (ITAM) y una tirosina ITAM no Ig alfa conservada para apoyar el desarrollo de células B mediado por Ig alfa beta". Journal of Immunology . 174 (4): 2012–2020. doi : 10.4049/jimmunol.174.4.2012 . PMID  15699130.
  20. ^ Jumaa H, Wollscheid B, Mitterer M, Wienands J, Reth M, Nielsen PJ (noviembre de 1999). "Desarrollo y función anormales de los linfocitos B en ratones deficientes en la proteína adaptadora de señalización SLP-65". Inmunidad . 11 (5): 547–554. doi : 10.1016/S1074-7613(00)80130-2 . PMID  10591180.
  21. ^ Pappu R, Cheng AM, Li B, Gong Q, Chiu C, Griffin N, et al. (diciembre de 1999). "Requisitos de la proteína de enlace de células B (BLNK) en el desarrollo de células B". Science . 286 (5446): 1949–1954. doi :10.1126/science.286.5446.1949. PMID  10583957.
  22. ^ Minegishi Y, Rohrer J, Coustan-Smith E, Lederman HM, Pappu R, Campana D, et al. (Diciembre de 1999). "Un papel esencial de BLNK en el desarrollo de células B humanas". Ciencia . 286 (5446): 1954-1957. doi : 10.1126/ciencia.286.5446.1954. PMID  10583958.
  23. ^ Wang LD, Clark MR (diciembre de 2003). "Señalización del receptor de antígeno de células B en el desarrollo de linfocitos". Inmunología . 110 (4): 411–420. doi :10.1111/j.1365-2567.2003.01756.x. PMC 1783068 . PMID  14632637. S2CID  40885940. 
  24. ^ de Murphy K (2012). Inmunobiología de Janeway. Paul Travers, Mark Walport, Charles Janeway (8.ª ed.). Nueva York: Garland Science. ISBN 978-0-8153-4243-4.OCLC 733935898  .
  25. ^ Yasuda T, Tezuka T, Maeda A, Inazu T, Yamanashi Y, Gu H, et al. (julio de 2002). "Cbl-b regula positivamente la activación de la fosfolipasa C-gamma2 mediada por Btk en células B". The Journal of Experimental Medicine . 196 (1): 51–63. doi :10.1084/jem.20020068. PMC 2194016 . PMID  12093870. 
  26. ^ Hashimoto S, Iwamatsu A, Ishiai M, Okawa K, Yamadori T, Matsushita M, et al. (octubre de 1999). "Identificación de la proteína de unión del dominio SH2 de la tirosina quinasa de Bruton como BLNK: importancia funcional del dominio Btk-SH2 en la señalización de calcio acoplada al receptor de antígeno de células B". Blood . 94 (7): 2357–2364. doi :10.1182/blood.V94.7.2357.419k40_2357_2364. PMID  10498607. S2CID  21014231.
  27. ^ Hendriks RW, Kersseboom R (febrero de 2006). "Participación de SLP-65 y Btk en la supresión tumoral y la transformación maligna de las células pre-B". Seminarios en Inmunología . 18 (1): 67–76. doi :10.1016/j.smim.2005.10.002. PMID  16300960.
  28. ^ "Enlazador de células B BLNK [Homo sapiens (humano)] - Gen - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov . Consultado el 7 de marzo de 2023 .
  29. ^ Geahlen RL (julio de 2009). "Syk y pTyr'd: señalización a través del receptor de antígeno de células B". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research . 1793 (7): 1115–1127. doi :10.1016/j.bbamcr.2009.03.004. PMC 2700185 . PMID  19306898. 
  30. ^ Fusaki N, Tomita S, Wu Y, Okamoto N, Goitsuka R, Kitamura D, Hozumi N (mayo de 2000). "BLNK se asocia con el complejo CD72/SHP-1/Grb2 en la línea celular WEHI231 después de la reticulación de la membrana IgM". Revista Europea de Inmunología . 30 (5): 1326–1330. doi : 10.1002/(SICI)1521-4141(200005)30:5<1326::AID-IMMU1326>3.0.CO;2-Q . PMID  10820378.
  31. ^ Chiu CW, Dalton M, Ishiai M, Kurosaki T, Chan AC (diciembre de 2002). "BLNK: andamiaje molecular a través de la organización de proteínas de señalización mediada por 'cis'". The EMBO Journal . 21 (23): 6461–6472. doi :10.1093/emboj/cdf658. PMC 136961 . PMID  12456653. 
  32. ^ Watanabe S, Take H, Takeda K, Yu ZX, Iwata N, Kajigaya S (noviembre de 2000). "Caracterización de la proteína adaptadora CIN85 e identificación de los componentes implicados en los complejos CIN85". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 278 (1): 167–174. doi :10.1006/bbrc.2000.3760. PMID  11071869.
  33. ^ Tsuji S, Okamoto M, Yamada K, Okamoto N, Goitsuka R, Arnold R, et al. (agosto de 2001). "El adaptador de células B que contiene el dominio de homología src 2 (BASH) vincula la señalización del receptor de células B con la activación de la quinasa progenitora hematopoyética 1". The Journal of Experimental Medicine . 194 (4): 529–539. doi :10.1084/jem.194.4.529. PMC 2193495 . PMID  11514608. 
  34. ^ Oellerich T, Grønborg M, Neumann K, Hsiao HH, Urlaub H, Wienands J (julio de 2009). "La dinámica de la fosforilación de SLP-65 revela una base funcional para la integración de señales por proteínas adaptadoras proximales al receptor". Molecular & Cellular Proteomics . 8 (7): 1738–1750. doi : 10.1074/mcp.M800567-MCP200 . PMC 2709198 . PMID  19372136. 

Lectura adicional

Enlaces externos