La neddilación (también NEDDilación ) es el proceso por el cual la proteína similar a la ubiquitina NEDD8 se conjuga con sus proteínas objetivo. Este proceso es análogo a la ubiquitinación , aunque depende de sus propias enzimas. [1] Es una cascada enzimática catalizada primero por UBA3 y NAE1 , que forman la enzima de activación de NEDD8 (E1), luego la enzima de conjugación de NEDD8 UBE2M o UBE2F (E2), y finalmente la ligasa NEDD8 E3, que unirá el sustrato NEDD8 a la proteína objetivo. La proteína objetivo verá entonces afectada su actividad, localización y/o estabilidad. Las proteínas diana de la neddilación se pueden dividir en gran medida en dos grupos: cullinas y no cullinas. Las cullinas, cuando se neddilan, liberan a CAND1 de su unión inhibidora, y eso conduce a la activación de las ligasas del anillo de Cullin, que a su vez realizan la ubiquitinación.
NEDD8 (neural-precursor-cell-expressed developmentally down-regulated 8) es una proteína que participa en la regulación del crecimiento, la viabilidad y el desarrollo celular. [2] Se encuentra en todos los tejidos y tipos de células y es esencial para la aptitud celular. Se traduce en una proteína pequeña de 8 kDa. NEDD8 tiene un dominio C-terminal con un motivo de di-glicina que le permite unirse a sus proteínas objetivo. Se une a la proteína objetivo a través de un enlace isopeptídico entre su glicina carboxiterminal y la lisina del sustrato. La nedilación del sustrato provoca entonces un cambio estructural en la proteína objetivo. [3]
La neddilación es esencial para las células humanas, pero se vuelve aberrante en muchos procesos patológicos, como el cáncer, los trastornos neurodegenerativos y las enfermedades metabólicas. [4]
La neddilación está implicada en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer , donde su activación parece conducir a las neuronas a la apoptosis al iniciar la reentrada al ciclo celular . [5] Además, la evidencia muestra que el aumento de la conjugación de NEDD8 en células de carcinoma oral humano condujo a grados anormalmente más altos de proliferación. Debido a que la conjugación de NEDD8 con proteínas cullinas desempeña un papel importante en la regulación del ciclo celular, una regulación positiva en la conjugación causa esta proliferación. [6]
La neddilación también está implicada en el cáncer. Se encuentran niveles más altos de NEDD8 en los tejidos tumorales en comparación con sus contrapartes sanas normales, y esto se asocia a un peor pronóstico y etapas avanzadas en muchos tipos de cáncer. [7] Debido a la clara correlación entre la neddilación anormal y el cáncer, se desarrolló un inhibidor de la neddilación. Pevonedistat o MLN4929 es el primer inhibidor de la neddilación E1 que se está probando en varios ensayos clínicos en pacientes con cáncer, tanto como monoterapia como en combinación con otras terapias.